Aminoácidos N,N-dihalogenados y derivados.

Una composición con actividad bactericida, antibacteriana, anti-infecciosa,

antimicrobiana, desinfectante,antifúngica, esporicida y antivírica, que comprende un N,N-dihalo-aminoácido seleccionado del grupo que consisteen N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina, N,N-dicloro-1,1,2,2-tetrametiltaurina, N,N-dibromo-2,2-dimetiltaurina, N,N-dibromo-1,1,2,2-tetrametiltaurina, N,N-dicloro-3,3-dimetilhomotaurina, o uno de sus derivados; seleccionándose dichoderivado del grupo que consiste en sales y ésteres con alcanoles de C1-C6 farmacéuticamente aceptables.

Aminoácidos N, N-dihalogenados y derivados Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y composiciones bactericidas, antibacterianas, anti-infecciosas, antimicrobianas, esporicidas, desinfectantes, antifúngicas y antivíricas basadas en aminoácidos y sus derivados que tienen la capacidad de liberar halógenos, y a nuevos usos de estas composiciones en terapia.

Esta memoria descriptiva también describe métodos para usar los nuevos compuestos y composiciones. La memoria descriptiva describe además métodos para preparar estos compuestos. Más específicamente, estos aminoácidos halogenados y sus derivados también se denominan en la presente memoria como aminoácidos.

Los materiales de partida pueden usarse en forma de sus ésteres o sales. El término halógeno cuando se usa en la presente memoria incluye cloro, bromo y yodo.

Los materiales de partida para los N, N-dihaloaminoácidos son en general compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos conocidos. Estos materiales se describen en Tetrahedron: Asymmetr y 1997, 8 (13) , FEMS Microbiol. Lett., 70, 23-28 (1990) , Synth. Commun. 2725-2731 (1994) , FEMS Microbiol. Lett. 108, 225-230 (1993) , Neurosci. Lett. 21: 77-92 (1981) , Br. J. Pharmacol. 75, 65, y por ejemplo, en Prof. R. Noyori Nobel Lecture ’Asymmetric Catalysis: Science and Opportunities’ fechada el 8 de diciembre de 2001 (www.nobel.se/chemistr y /laureates/2001/noyori-lecture.pd.f) .

Varios de los aminoácidos N, N-dihalogenados son conocidos. Con respecto a estos aminoácidos y sus derivados, los presentes inventores proporcionan nuevas composiciones con propiedades bactericidas, antibacterianas, antiinfecciosas, antimicrobianas, antifúngicas y antivíricas.

La invención también se refiere a varios nuevos aminoácidos N, N-dihalogenados y sus derivados con propiedades bactericidas, antibacterianas, anti-infecciosas, esporicidas, antimicrobianas, antifúngicas, y antivíricas.

Antecedentes de la invención Las células inmunes del cuerpo, los neutrófilos y macrófagos que son conocidos por sus capacidades para eliminar infecciones pueden generar metabolitos que reaccionan con el oxígeno que destruyen a los microorganismos y a las células normales o neoplásicas (cancerosas) y modulan las respuestas inflamatorias.

Los neutrófilos pueden activarse en respuesta a estímulos inflamatorios, infecciones bacterianas y/u otros cambios en las membranas. Como resultado, producen radicales superóxido tales como: HOO·, O2·, y OH·. El ion cloruro (Cl-) en concentraciones fisiológicas de 100-150 mM es oxidado por H2O2, reacción que es catalizada por la mieloperoxidasa (una enzima dentro de los neutrófilos) para formar ácido hipocloroso (HOCl) y HCl.

La generación fisiológica de HOCl está estrechamente regulada por medio de una inhibición con retroalimentación mediante una intrincada red de señales bioquímicas. El HOCl es generado en una concentración de 2 x 10-7 M por 106 neutrófilos activados. Se estima que esta cantidad de HOCl mata aproximadamente 150 x 106 bacterias E. coli. Una vez que se produce HOCl, se degrada rápidamente por reacción con múltiples sustratos oxidables dentro del complejo sistema celular. Así, es de esperar que las concentraciones de metabolitos que reaccionan con el oxígeno disminuyan a valores indetectables en horas. Sin embargo, se ha demostrado que los neutrófilos pueden usar su HOCl para generar grandes cantidades de oxidantes con una vida bastante larga, tales como las N-cloraminas. Estos oxidantes de larga vida son generados como monocloraminas de taurina (NCT, o N-clorotaurina) y dicloraminas de taurina (NNDCT, o N, N-diclorotaurina) dependiendo del pH del entorno celular. Estos oxidantes son poderosos agentes antimicrobianos y juegan papeles clave dentro del sistema de defensa así como modulan a las citoquinas y los factores de crecimiento en el cuerpo anfitrión.

Descripción de la técnica relacionada La Solicitud de Patente Alemana 4041703, de W. Gottardi, describe sales de metales alcalinos de N-clorotaurina. La solicitud menciona que no ha sido posible aislar N-clorotaurina como una sustancia pura pero sólo en forma de una disolución diluida cuando se prepara in situ. Más tarde, el trabajo estableció que la N-clorotaurina podría prepararse como se describe más adelante. La Solicitud de Patente Alemana también describe la preparación de sales puras de metales alcalinos de N-clorotaurina en forma cristalina. También describe el uso de estas sales como desinfectantes y bactericidas en aplicaciones médicas para seres humanos. La Solicitud Alemana describe las preparaciones de las sales de metales alcalinos mediante la reacción de taurina con una cloramida de metal alcalina, tal como N

clorobenceno sulfonamida de sodio (Cloramina-B) o N-cloro-4-metil-benceno sulfonamida de sodio (Cloramina-T) . La Cloramina-B y la Cloramina-T están listadas en el Merck Index, Decimotercera Edición, 2001, Entradas 2084 y 2085 en la página 356.

El documento WO0222118, de W. Gottardi et al., describe N-clorotaurina, en particular en la forma de su sal de sodio, como útil para el tratamiento de infecciones fúngicas, tales como Rinosinusitis aguda o crónica u otras infecciones fúngicas tales como Otitis, Dermatitis, Bronquititis, diversas formas de neumonía, tales como la producida por el hongo Pneumocystis carinii, las infecciones fúngicas de órganos sexuales, tales como Colpitis, Endometritis, Balnitis, infecciones fúngicas del tracto gastrointestinal, tales como Estomatitis, Esofagitis, Enteritis, o infecciones fúngicas de la uretra, tales como Pielonefrititis, Ureteritis, Cistitis, o Uretritis.

Recientemente, Gelder et al. han sintetizado y aislado N, N-diclorotaurina como un polvo (Gelder, N. M.; Bowers, R. Synthesis and characterization of N, N-diclorinated amino acids: Taurine, Homotaurine, GABA and L-Leucine, J. Neurochemical Research. 2001; 26:575-578) . La N-clorotaurina (NCT) y la N, N-diclorotaurina (NNDCT) pueden identificarse por sus espectros UV. La NNDCT tiene una absorbancia máxima a 302 mM con una absortividad molar de 332, 9 M-1cm-1. Estos valores son de Gottardi, W.; Nagl, M. Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 9, 411-421. La NCT tiene una absorbancia máxima a 252 nm con una absortividad molar de 415 M-1cm-1.

Juan M. Antelo et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2000, 2109-2114, describieron la catálisis general ácido-base en la reacción de desproporcionación reversible de N-clorotaurina. Los autores también describen la preparación de disoluciones de N, N-diclorotaurina por desproporcionación de N-clorotaurina a pH 2-2, 5 y la estabilidad de N, Ndiclorotaurina a pH = 1, 88. La pérdida de N, N-diclorotaurina fue menos que 5% después de 5 horas.

El documento US 4.386.103 se refiere a derivados de dicloroaminoácidos que son útiles como agentes germicidas y fungicidas. Los compuestos descritos en el documento US 4.386.103 son aminoácidos y derivados de los mismos que tienen todos un grupo ácido carboxílico. El documento no describe aminoácidos o derivados de aminoácidos que tienen un grupo ácido sulfónico.

El documento WO 98/30116 se refiere a la conservación de los alimentos por presión hidráulica extendida. En ejemplos específicos del documento, la monoclorotaurina y la diclorotaurina se usan como conservantes.

Sumario de la invención En su aspecto más amplio, la presente invención proporciona una composición con actividad bactericida, antibacteriana, anti-infecciosa, antimicrobiana, desinfectante, antifúngica, esporicida y antivírica, que comprende un N, N-dihalo-aminoácido seleccionado del grupo que consiste en N, N-dicloro-2, 2-dimetiltaurina, N, N-dicloro-1, 1, 2, 2tetrametiltaurina, N, N-dibromo-2, 2-dimetiltaurina, N, N-dibromo-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N, N-dicloro-3, 3dimetilhomotaurina, o uno de sus derivados; seleccionándose dicho derivado del grupo que consiste en sales y ésteres farmacéuticamente aceptables con alcanoles de C1-C6.

Una composición preferida de la invención tiene una concentración del N, N-dihaloaminoácido entre 0, 1 y 50 mM y un intervalo de pH entre 2 y 7, ó 3, 0 y 6, 0, ó 3, 0 y 5, 0, ó 3, 5.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con cationes farmacéuticamente aceptables. Las sales del N, N-dihaloaminoácido incluyen sales de bases con el grupo -SO3H. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de amonio, metales alcalinos, magnesio, o sales de calcio y sales de cualquier amina orgánica. Las sales de metales alcalinos, Mg, Ca y Al son de interés. Las sales de metales alcalinos son de particular interés, particularmente sales de litio, sodio, o potasio.

Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen, pero no se limitan... [Seguir leyendo]

1. Una composición con actividad bactericida, antibacteriana, anti-infecciosa, antimicrobiana, desinfectante, antifúngica, esporicida y antivírica, que comprende un N, N-dihalo-aminoácido seleccionado del grupo que consiste en N, N-dicloro-2, 2-dimetiltaurina, N, N-dicloro-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N, N-dibromo-2, 2-dimetiltaurina, N, N-dibromo1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N, N-dicloro-3, 3-dimetilhomotaurina, o uno de sus derivados; seleccionándose dicho derivado del grupo que consiste en sales y ésteres con alcanoles de C1-C6 farmacéuticamente aceptables.

2. La composición según la reivindicación 1, donde la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La composición según la reivindicación 1, que tiene un intervalo de pH entre 2 y 7, ó 3, 0 y 6, 0, ó 3, 0 y 5, 0, ó 3, 5.

4. La composición según la reivindicación 1, siendo dicha composición isotónica y fisiológicamente equilibrada.

5. La composición según la reivindicación 1, donde el N, N-dihaloaminoácido es seleccionado del grupo que consiste en N, N-dicloro-2, 2-dimetiltaurina, N, N-dicloro-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N, N-dibromo-2, 2-dimetiltaurina, N, Ndibromo-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, y N, N-dicloro-3, 3-dimetilhomotaurina.

6. Un N, N-dihaloaminoácido, seleccionado del grupo que consiste en N, N-dicloro-2, 2-dimetiltaurina, N, Ndicloro-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N, N-dibromo-2, 2-dimetiltaurina, N, N-dibromo-1, 1, 2, 2-tetrametiltaurina, N, N-dicloro3, 3-dimetilhomotaurina, o uno de sus derivados, donde el derivado es seleccionado del grupo que consiste en sales y ésteres con alcanoles de C1-C6 farmacéuticamente aceptables.

7. El N, N-dihaloaminoácido según la reivindicación 6, que es N, N-dicloro-2, 2-dimetiltaurina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición que comprende un N, N-dihalo-aminoácido según la reivindicación 6 ó uno de sus derivados, seleccionándose dicho derivado del grupo que consiste en sales y ésteres con alcanoles de C1-C6 farmacéuticamente aceptables, para uso en medicina.

9. El uso de un N, N-dihalo-aminoácido según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la preparación de una composición bactericida, antibacteriana, anti-infecciosa, antimicrobiana, esporicida, desinfectante, antifúngica y antivírica o en la preparación de una composición medicamento para uso bactericida, antibacteriano, antiinfeccioso, antimicrobiano, esporicida, desinfectante, antifúngico y antivírico.

10. Un método para desinfectar controlando o previniendo el crecimiento de bacterias, microbios, esporas, hongos o virus, comprendiendo dicho método la aplicación de una cantidad efectiva de una composición según la reivindicación 1 a un área, espacio o material que requiere dicho control o prevención del crecimiento o proliferación, con la condición de que el método no se use como un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

11. El método según la reivindicación 10, donde el pH de la composición está entre 2 y 7, 3, 0 y 6, 8, ó 3, 0 y 6, 0, ó 3, 0 y 5, 0, ó 3, 5.

12. El método según la reivindicación 10, donde dicho N, N-dihalo-aminoácido o derivado del mismo se prepara in situ.

13. El método según la reivindicación 10, donde el material a tratar se selecciona de alimentos, alimentos para animales, instrumentos quirúrgicos, equipos quirúrgicos, dispositivos médicos y equipos usados para tales fines.

14. La composición según la reivindicación 8, que tiene una concentración del N, N-dihaloaminoácido o de su derivado entre 0, 1 y 100 ó 0, 3 y 50 mM y un intervalo de pH entre 2 y 7, 3 y 4, 8, 3, 0 y 4, 5, ó 3, 5 y 4, 5, ó 3, 5.

15. La composición según la reivindicación 8 en forma estabilizada, teniendo dicha composición una concentración del N, N-dihaloaminoácido o de su derivado entre 0, 1 y 100 ó 0, 1 y 50 mM y un intervalo de pH entre 2 y 7, 3 y 6, 3 y 4, 8, 3 y 4, 5, ó 3, 5 y 4, 5, ó 3, 5.