Utilización de un agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa (TRP-2) como agente protector de los melanocitos del folículo piloso.

Utilización cosmética, no terapéutica, de un agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa,

comoagente protector de los melanocitos del folículo piloso, siendo dicho agente el kaempferol encapsulado.

Utilización de un agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa (TRP-2) como agente protector de los melanocitos del folículo piloso La presente invención se refiere a la utilización cosmética de un agente inductor de la expresión de la DOPA-cromo tautomerasa, como agente protector de los melanocitos del folículo piloso. En particular, el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa se destina a luchar contra la desaparición de los melanocitos del folículo piloso manteniendo y/o regenerando la población de los melanocitos activos del bulbo y de los melanocitos quiescentes de la región superior del folículo piloso.

El folículo piloso es una invaginación tubular de la epidermis que se hunde hasta las capas profundas de la dermis. La parte inferior, o bulbo piloso, comprende a su vez una invaginación en la que se encuentra la papila dérmica. La parte inferior del bulbo es una zona de proliferación celular en la que se encuentran los precursores de las células queratinizadas que constituyen el cabello. Las células en ascensión procedentes de estos precursores se queratinizan progresivamente en la parte superior del bulbo, y este conjunto de células queratinizadas formará el tallo capilar.

El color del cabello y del pelo se basa en particular en la presencia en cantidades y proporciones variables de dos grupos de melaninas: las eumelaninas (pigmentos marrones y negros) y las feomelaninas (pigmentos rojos y amarillos) . La pigmentación del cabello y del pelo requiere la presencia de melanocitos a nivel del bulbo del folículo piloso. Estos melanocitos están en un estado activo, es decir que sintetizan unas melaninas. Estos pigmentos son transmitidos a los queratinocitos destinados a formar el tallo piloso, lo que conducirá al crecimiento de un cabello o de un pelo pigmentado. Esta estructura se denomina a continuación "unidad folicular de pigmentación".

En los mamíferos, la melanogénesis implica al menos tres enzimas: la tirosinasa, la DOPAcromo tautomerasa (TRP2, por Tyrosinase Related Protein 2) y la DHICAoxidasa (TRP-1, por Tyrosinase Related Protein 1) .

La tirosinasa es la enzima que inicia la biosíntesis de las melaninas. Esta se describe también como la enzima que limita la melanogénesis.

La TRP-2 cataliza la tautomerización del DOPAcromo en ácido 5, 6-dihidroxiindol-2-carboxílico (DHICA) . En ausencia de TRP-2, el DOPAcromo sufre una descarboxilación espontánea para formar el 5, 6-dihidroxiindol (DHI) .

DHICA y DHI son ambos unos precursores de pigmentos, TRP-1 oxida las moléculas de DHICA para formar unos derivados de quinonas (Pawelek JM y Chakraborty AK. The enzymology of melanogenesis. In: Nordlund JJ, Boissy RE, Hearing VJ, King RA, Ortonne J-P. The Pigmentar y System: Physiology and Pathophysiology. New York: Oxford university press; 1998. p. 391-400) .

Las tres enzimas, tirosinasa, TRP-2 y TRP-1, aparecen específicamente implicadas en la melanogénesis. Además, la actividad de estas tres enzimas ha sido descrita como necesaria para la actividad máxima de biosíntesis de las eumelaninas.

La expresión de TRP-2 se observó en el pelo de ratones negros, al mismo tiempo en los melanocitos activos del bulbo y en los melanocitos quiescentes de la vaina epitelial externa. Además, se conoce que la actividad DOPAcromo tautomerasa se aumenta durante la fase anágena en el ratón negro. Sin embargo, no se estableció ninguna correlación clara entre la expresión de TRP-2 y la intensidad de la pigmentación (Sturm et al., 1995) .

Por otra parte, la TRP-2 se ha descrito también como confiriendo a los melanocitos que la expresan una resistencia a agentes que dañan el ADN tal como el cis-diaminodicloroplatinio (II) (Chu et al. 2000 y Pak et al. 2000) . Estos resultados sugieren que TRP-2 estaría asimismo implicada en una función independiente de la melanogénesis, la enzima podría desempeñar un papel citoprotector.

El cabello y el pelo sufren un ciclo. Este ciclo comprende una fase de crecimiento (fase anágena) , una fase de degeneración (fase catágena) y una fase de reposo (fase telógena) tras la cual se desarrolla una nueva fase anágena. Debido a este ciclo piloso, y contrariamente a la unidad de pigmentación epidérmica, la unidad folicular de pigmentación debe también ser cíclicamente renovada.

Este proceso se ha descrito recientemente en el ser humano (Commo S. y Bernard B., 2000, Pigment Cell Res. 13:253-259) . Se ha demostrado más particularmente que durante la transición telógena-anágena, una parte de los melanocitos inactivos contenidos en la cápsula telógena prolifera, se posiciona alrededor de la papila dérmica del bulbo incipiente y empieza a expresar unas enzimas necesarias para la síntesis de las melaninas: esta población de melanocitos corresponde a los melanocitos activos del bulbo. En paralelo, la otra parte de los melanocitos permanece inactiva en la región superior del folículo piloso: esta población de melanocitos corresponde a los melanocitos quiescentes de la región superior del folículo piloso.

Estas enzimas melanógenas se expresarán en los melanocitos del bulbo durante toda la duración de la fase anágena, pero no se expresarán más durante las fases catágena y telógena. El ciclo normal de los melanocitos en el

folículo piloso humano requiere la presencia de melanocitos quiescentes en la región superior del folículo piloso, región denominada de otro modo "depósito", que estarán cíclicamente activados para regenerar la unidad folicular de pigmentación. Este mecanismo de renovación celular que participa en el mantenimiento de la pigmentación es específico de la unidad folicular de pigmentación; no se encuentra en la unidad epidérmica de pigmentación.

Se admite que la canicie (blanqueamiento natural del cabello) está asociada a una disminución de la melanina en el tallo piloso. La causa de esta disminución no está hoy día aún dilucidada. Se citan varias hipótesis, podría estar relacionada con una disminución de la actividad melanógena, por analogía con el mecanismo de pigmentación de la piel, pero también con una alteración de la transferencia de las melaninas o con una disminución del número de melanocitos en el bulbo (Tobin y Paus, 2001) ; y ninguna demostración en pigmentación del cabello ha permitido hasta ahora validar una u otra de estas hipótesis.

Ahora bien, la solicitante acaba de poner en evidencia dos resultados que validan por primera vez la hipótesis según la cual la canicie estaría relacionada con una disminución del número de melanocitos activos en el bulbo y con una disminución del número de melanocitos quiescentes en la región superior del folículo piloso. Esta disminución y/o desaparición precoz de los melanocitos es específica del folículo piloso y no afecta de manera visible a la epidermis.

Hasta ahora, se pensaba que unos melanocitos quiescentes estaban presentes en los folículos pilosos del cabello blanco (Takada et al. 1992, Horikawa et al. 1996, Jenner y Randall 2000) .

Ahora bien, la solicitante ha constatado que la progresión de la canicie está asociada a una disminución del número de melanocitos en los bulbos pilosos que, a pesar de estar en número restringido, sintetizan y transfieren las melaninas. La solicitante ha observado también de manera inesperada y sorprendente que la población de melanocitos quiescentes de la región superior del folículo piloso humano (también denominada "depósito") es igualmente disminuida durante el proceso de canicie, poseyendo el cabello blanco sólo algunos -incluso ningunomelanocitos, al contrario que el infundíbulo y la epidermis próximos a estos cabellos blancos. Esta desaparición afecta prematura y específicamente a los melanocitos contenidos en el cabello.

Parece por lo tanto necesario luchar contra la desaparición de los melanocitos de los folículos pilosos humanos, proceso que afecta al mismo tiempo a los melanocitos activos de los bulbos y a los melanocitos quiescentes de la región superior de los folículos pilosos, para luchar contra la canicie.

Por otra parte, la solicitante ha constatado también de manera inesperada que la enzima TRP-2 no está expresada en los melanocitos de los folículos pilosos humanos pigmentados (marrones, negros y pelirrojos) en el individuo caucásico, asiático y africano. Esta enzima sólo es detectada en los melanocitos activos del bulbo, en los melanocitos quiescentes de la región superior del folículo piloso humano, aunque está expresada en la epidermis y el infundíbulo del individuo caucásico, africano y asiático. La ausencia de TRP-2 está asociada a la desaparición precoz de los melanocitos que no la expresan, es decir los melanocitos quiescentes de la región... [Seguir leyendo]

1. Utilización cosmética, no terapéutica, de un agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa, como agente protector de los melanocitos del folículo piloso, siendo dicho agente el kaempferol encapsulado.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa está destinado a luchar contra la desaparición de los melanocitos del folículo piloso manteniendo y/o regenerando la población de los melanocitos activos del bulbo y de los melanocitos quiescentes de la región superior del folículo piloso.

3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa está destinado a favorecer la renovación cíclica de la unidad folicular de pigmentación.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa está destinado a prevenir y/o limitar y/o detener el desarrollo de la canicie.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa está destinado a mantener la pigmentación natural del cabello y/o del pelo gris.

6. Utilización no terapéutica de una composición cosmética que comprende, en un medio cosméticamente aceptable, al menos un agente inductor de la expresión de DOPAcromo tautomerasa para proteger los melanocitos del folículo piloso, siendo dicho agente el kaempferol encapsulado.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada por que comprende una cantidad de agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa comprendida entre el 0, 001 y el 10% en peso por volumen, preferiblemente entre el 0, 01 y el 5% en peso por volumen y aún más preferiblemente entre el 0, 1 y el 1% en peso por volumen.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada por que dicha composición está adaptada a una composición oral.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada por que dicha composición está adaptada a una aplicación tópica sobre el cuero cabelludo y/o sobre las zonas de la piel recubierta de pelo.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada por que dicha composición es una crema o un gel de peinado, una loción capilar, en particular una loción de marcado o una loción tratante o una loción reestructurante para el cabello, una composición de tinte, un champú o un acondicionador.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizada por que dicho al menos un agente inductor de la expresión de DOPAcromo tautomerasa está encapsulado en un revestimiento tal como las microesferas, unas nanoesferas, unos oleosomas o unas monocápsulas.

12. Utilización según la reivindicación 11, caracterizada por que el revestimiento en el que el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa está encapsulado tiene un diámetro inferior o igual a 10 !m.

13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada por que el agente inductor de la expresión de la DOPAcromo tautomerasa está asociado a otro activo seleccionado entre los agentes para combatir los estados descamativos del cuero cabelludo, unos agentes que favorecen al nuevo crecimiento del cabello, unos extractos vegetales de actividad pro-pigmentante.