Un procedimiento eficiente para inducir enantioselectividad en compuestos policarbonílicos.

Un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula:**Fórmula**

en donde

R3 es halógeno (Cl,

Br, F, I)

R1 es amino o amino sustituido

R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, no sustituido o mono o disustituido con un sustituyenteseleccionado del grupo que consiste en: halógeno (Cl, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, CONH2, CONH(alquilo C1-C6), CON(alquilo C1-C6)2, NHCONH2, NHCONH(alquilo C1-C6), NHCON(alquilo C1-C6)2, CO2-(alquilo C1-C6), cicloalquilo C3-C7, o alcoxi C1-C6;

que comprende las etapas de:

* añadir lentamente un alcanol y aditivo quiral a una base en un disolvente orgánico, en donde la base seselecciona de hidruros metálicos, alcóxidos metálicos e hidróxidos metálicos

* tratar la masa de reacción anterior con un haluro metálico para obtener un complejo metálico quiral

* añadir un reactivo organometálico de fórmula R2M, en donde M representa Li, Zn o MgX; X es Cl, Br, I y F; alcomplejo metálico quiral en un disolvente y agitar la suspensión para obtener un complejo organometálico quiral

* mezclar un compuesto carbonílico con el complejo organometálico quiral para dar el alcohol quiral.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2008/000476.

Solicitante: Laurus Labs Private Limited.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: 2nd Floor, Serene Chambers Road, No. 7, Banjara Hills Hyderabad 500034 AP INDIA.

Inventor/es: NARAYANA,CHAVA SATYA, BABU,BOLLU RAVINDRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07F3/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 3/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 2 o 12 del sistema periódico. › Compuestos de cinc.

PDF original: ES-2449754_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Un procedimiento eficiente para inducir enantioselectividad en compuestos policarbonílicos La presente invención se dirige a un procedimiento rentable e industrialmente aplicable para inducir enantioselectividad con rendimientos mejorados. La presente invención también describe un procedimiento 5 mejorado para hacer complejos organometálicos.

La adición asimétrica de compuestos organometálicos a carbonilos es un método útil para producir alcoholes secundarios/terciarios quirales. Típicamente para la síntesis asimétrica, el catalizador activo se genera in situ por la reacción de ácido de Lewis con ligandos quirales. La adición de reactivos organometálicos a aldehídos y cetonas activadas se ha logrado con una enantioselectividad excelente. Con cetonas inactivadas ha habido cierto éxito, por

ejemplo, usando el salen 1 y el ligando de canfanosulfonamida 2.

En general, es necesaria una cantidad estequiométrica de los promotores [ácido de Lewis, p. ej., ZnR2 (R = alquilo/arilo) , Zn (OTf) 2, Cu (OTf) 2, etc.] para estas síntesis asimétricas. Aunque usando estos promotores se han obtenido alcoholes quirales con rendimientos altos y ee de hasta 99%, tienen una aplicabilidad limitada en la síntesis a escala industrial de compuestos intermedios farmacéuticos, debido a que son caros, difíciles de almacenar, difíciles de manejar, en especial los compuestos de dialquilcinc son muy pirofóricos y requieren una modificación especial para transferir el reactivo. Además, los subproductos metano/etano liberados (cuando se usa ZnMe2/ZnEt2) son un problema en la síntesis a escala industrial.

Para superar este problema, los autores de la invención describen en la presente memoria una síntesis eficaz de catalizador organometálico activo formado in situ a partir de auxiliares quirales y haluros metálicos. Por ejemplo, se obtuvo el cincato de efedrina 3 por desprotonación primero del alcohol (auxiliar aquiral) y la N-pirrolidin-norefedrina (auxiliar quiral) con una base (p. ej., NaH) ; se añadió a los alcóxidos resultantes haluros de cinc (esquema 1A) . La ventaja incluye el coste bajo de los haluros de cinc, facilidad de almacenamiento, manejo y transferencia. Además, el subproducto (haluros de sodio) formados no tienen problemas de seguridad. Basándose en este concepto, se sintetizaron otros catalizadores activos usando ligandos quirales (tales como binoles, aminoalcoholes, derivados de aminoalcoholes, etilendiamina, etilendiaminas alquiladas y derivadas de etilendiaminas, en combinación con una fuente de metal basada en cinc y cobre (esquema 1) .

Esquema 1

Usando estos catalizadores quirales la alquilación/alquinación de aldehídos proporcionó los alcoholes secundarios correspondientes (esquema 2) ,

Esquema 2

mientras que la adición a cetonas/ß-cetoésteres proporcionó los alcoholes terciarios correspondientes (esquema 3A y 3B) .

Esquema 3A

Un objeto de la presente invención era proporcionar un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula en donde R3 es halógeno y R1 es amino o amino sustituido, por la adición de alcano/alquino (no) sustituido (R2) a una cetona usando un complejo organometálico.

Preferiblemente, el aminoalcohol es el (S) -5-cloro-α- (ciclopropiletinil) -2-amino-α- (trifluorometil) benceno-metanol que es un compuesto intermedio clave en la síntesis del inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido efavirenz.

El documento EP 0981520 describe un procedimiento para preparar efavirenz, en donde la etapa clave de la síntesis es la adición de ciclopropilacetiluro de cloromagnesio a la 4-cloro-2-trifluoroacetilanilina usando un aditivo quiral, un aditivo no quiral y un compuesto organocíncico para dar el (S) -5-cloro-α- (ciclopropiletinil) -2-amino-α (trifluorometil) benceno-metanol. En una realización preferida del método reivindicado, se añade dimetilcinc o dietilcinc al aditivo quiral (1R, 1S) -N-pirrolidinilnorefedrina para formar un complejo de cinc quiral, posteriormente se añade un alcohol como aditivo no quiral, preferiblemente alcohol neopentílico o 2, 2, 2-trifluoroetanol, para formar un alcohol que contiene complejo de cinc quiral que se mezcla con ciclopropilacetiluro de cloromagnesio para formar un complejo organocíncico quiral, y finalmente el complejo organocíncico quiral se mezcla con 4-cloro-2trifluoroacetilanilina para dar el (S) -5-cloro-α- (ciclopropiletinil) -2-amino-α- (trifluorometil) benceno-metanol.

El documento EP 1614672 describe un procedimiento alternativo para preparar efavirenz, en donde la etapa clave de la síntesis comprende las etapas de proporcionar una mezcla de un ligando quiral con una sal de Zn (II) , Cu (II) o Cu (I) en presencia de una base orgánica, y añadir a dicha mezcla 4-cloro-2-trifluoroacetilanilina para dar el (S) -5cloro-α- (ciclopropiletinil) -2-amino-α- (trifluorometil) benceno-metanol.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula:

en donde R3 es halógeno (Cl, Br, F, I) R1 es amino o amino sustituido R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, no sustituido o mono o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno (Cl, Br, F, I) , CF3, CN, NO2, NH2, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1C6) 2, CONH2, CONH (alquilo C1-C6) , CON (alquilo C1-C6) 2, NHCONH2, NHCONH (alquilo C1-C6) , NHCON (alquilo C1C6) 2, CO2 – (alquilo C1-C6) , cicloalquilo C3-C7, o alcoxi C1-C6;

que comprende las etapas de:

- añadir lentamente un alcanol y aditivo quiral a una base en un disolvente orgánico, en donde la base se selecciona de hidruros metálicos, alcóxidos metálicos e hidróxidos metálicos

- tratar la masa de reacción anterior con un haluro metálico para dar un complejo metálico quiral

- añadir un reactivo organometálico de fórmula R2M, en donde M representa Li, Zn o MgX; X es Cl, Br, I y F; al complejo metálico quiral para obtener un complejo organometálico quiral

- mezclar un compuesto carbonílico con el complejo organometálico quiral para dar el alcohol quiral.

El procedimiento como se ha descrito antes, en donde el aditivo quiral es pirrolidinilnorefedrina o su enantiómero o diastereoisómero. El procedimiento como se ha descrito antes, en donde el haluro metálico es un haluro de metal de transición y los

haluros metálicos más preferidos son haluros de cinc y cobre. El procedimiento como se ha descrito antes, en donde el hidruro metálico preferido es hidruro sódico. Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y esta invención incluye todos los isómeros

ópticos y mezclas de los mismos.

Ejemplos La presente invención se explicará ahora con más detalle en los siguientes ejemplos. Sin embargo, no debe considerarse que la presente invención esté limitada por los mismos. Un experto en la técnica entenderá cómo variar las preparaciones ilustradas para obtener los resultados deseados.

Ejemplo 1: Preparación de (S) -5-cloro-α- (ciclopropiletinil) -2-amino-α- (trifluorometil) benceno-metanol

Se preparó una disolución de ciclopropilacetiluro de cloromagnesio (CPA-MgCl) añadiendo ciclopropilacetileno puro (3, 62 g, 54, 7 mmol) a una disolución agitada de cloruro de n-butilmagnesio (disolución 2 M en THF, 26, 8 ml, 53, 7 mmol) a 0-5°C. La disolución se agitó durante otras 2 h a 0-5°C. En otro matraz seco, se añadió lentamente a THF anhidro (80 ml) a 0-5°C, NaH (dispersión al 57% en aceite mineral, 4, 71 g, 117, 7 mmol) . Se retiró el baño de hielo y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió de nuevo a 0-5ºC. Se añadieron 2, 2, 2trifluoroetanol (4, 3 g, 3, 13 ml, 42, 9 mmol) y (1R, 2S) -pirrolidinilnorefedrina (13, 5 g, 65, 8 mmol) y la disolución amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se añadió una disolución de bromuro de cinc (11, 98 g, 54 mmol) en THF (40 ml) y la suspensión se agitó durante 60 min a 25-30°C. Después la disolución de CPA-MgCl se calentó a 25-30°C y después se transfirió al reactivo de cincato de efedrina mediante cánula, a lo largo de 15 min, con THF (5 ml) como lavado, y la suspensión se agitó durante otras 2 h. Se añadió 4-cloro-2trifluoroacetilanilina (10 g, 44, 7 mmol) en una porción a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 h.

La mezcla de reacción se inactivó con disolución acuosa de K2CO3 al 30% (5, 5 ml) y se envejeció durante 1 h. El material sólido se filtró y se lavó con THF (5 x 10 ml) . Los filtrados combinados se concentraron hasta aproximadamente 10 ml a presión reducida, se añadió tolueno (100 ml) y posteriormente se lavó... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula:

en donde R3 es halógeno (Cl, Br, F, I) R1 es amino o amino sustituido R2 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6, no sustituido o mono o disustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno (Cl, Br, F, I) , CF3, CN, NO2, NH2, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1C6) 2, CONH2, CONH (alquilo C1-C6) , CON (alquilo C1-C6) 2, NHCONH2, NHCONH (alquilo C1-C6) , NHCON (alquilo C110 C6) 2, CO2– (alquilo C1-C6) , cicloalquilo C3-C7, o alcoxi C1-C6; que comprende las etapas de:

• añadir lentamente un alcanol y aditivo quiral a una base en un disolvente orgánico, en donde la base se selecciona de hidruros metálicos, alcóxidos metálicos e hidróxidos metálicos

• tratar la masa de reacción anterior con un haluro metálico para obtener un complejo metálico quiral

• añadir un reactivo organometálico de fórmula R2M, en donde M representa Li, Zn o MgX; X es Cl, Br, I y F; al complejo metálico quiral en un disolvente y agitar la suspensión para obtener un complejo organometálico quiral

• mezclar un compuesto carbonílico con el complejo organometálico quiral para dar el alcohol quiral.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el haluro metálico es un haluro de metal de transición.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde el hidruro metálico se selecciona de haluros de cinc y cobre. 20


 

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