Terapia de combinación con inhibidores no selectivos de COX para prevenir lesiones gástricas relacionadas con COX.

Una composición farmacéutica que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula (I) :

en donde R5 es H; R6 es -COHN2; n es 1; y X-es un contraión fisiológicamente adecuado; en donde la 10 composición se formula para la administración oral.

Terapia de combinación con inhibidores no selectivos de COX para prevenir lesiones gástricas relacionadas con COX

Antecedentes de la invención Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , incluyendo compuestos tales como ibuprofeno, ketoprofeno y diclofenac, tienen acciones antiinflamatorias y son eficaces en el dolor asociado con la liberación de prostaglandinas y otros mediadores de inflamación. Por ejemplo, se considera que el diclofenac es extremadamente potente y eficaz como agente analgésico y antiinflamatorio. El diclofenac está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de artritis reumatoide, artrosis y espondilitis anquilosante. También se considera que es útil para el tratamiento a corto plazo de lesión musculoesquelética aguda, hombro doloroso agudo, dolor posoperatorio y dismenorrea. Además los AINE se han usado ampliamente en terapia para artritis durante varios años.

Aunque los AINE están ampliamente aceptados como agentes eficaces para controlar el dolor, su administración puede producir el desarrollo de lesiones gastroduodenales, por ejemplo, úlceras y erosiones, en individuos susceptibles. Se ha sugerido que un factor principal que contribuye al desarrollo de estas lesiones es la presencia de ácido en el estómago e intestino delgado superior de los pacientes. Esta visión está apoyada por estudios clínicos que demuestran una mejora en la tolerancia a los AINE cuando los pacientes también toman dosis independientes de inhibidores de ácidos (Dig. Dis. 12:210-222 (1994) ; Drug Safety 21: 503-512 (1999) ; Aliment. Pharmacol. Ther.

12: 135-140 (1998) ; Am. J. Med. 104 (3A) :67S-74S (1998) ; Clin. Ther. 17: 1159-1 173 (1995) ) . Otros factores principales que contribuyen a la gastropatía asociada con los AINE incluyen un efecto tóxico local de los AINE y la inhibición de prostaglandinas protectoras (Can. J. Gastroenterol. 13: 135-142 (1999) y Pract. Drug Safety 21: 503512, (1999) ) , que también pueden hacer a algunos pacientes más susceptibles a los efectos ulcerogénicos de otros estímulos nocivos.

Los intentos para desarrollar AINE que sean inherentemente menos tóxicos para el aparato digestivo han encontrado solo éxito limitado. Por ejemplo, los recientemente desarrollados inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX2) muestran una tendencia reducida a producir úlceras y erosiones gastrointestinales, pero un riesgo significativo está aún presente, especialmente si el paciente se expone a otros ulcerógenos (JAMA 284: 1247-1255 (2000) ; N. Eng. J. Med. 343: 1520-1528 (2000) ) . Además, los inhibidores de COX-2 pueden no ser tan eficaces como otros AINE en aliviar algunos tipos de dolor y se han asociado con problemas cardiovasculares significativos (JADA 131: 1729-1737 (2000) ; SCRIP 2617, pg. 19, 14 de febrero, 2001) .

Otros intentos para producir una terapia de AINE con menos toxicidad gastrointestinal han implicado la administración concomitante de un agente citoprotector. En 1998, Searle empezó a comercializar Arthrotec™ para el tratamiento de la artritis en pacientes con riesgo para desarrollar úlceras GI. Este producto contiene misoprostol (una prostaglandina citoprotectora) y el AINE diclofenac. Aunque los pacientes a los que se administra Arthrotec™ tienen un menor riesgo de desarrollar úlceras, pueden experimentar un número de otros efectos secundarios serios tales como diarrea, espasmos graves y, en el caso de mujeres embarazadas, potencial daño al feto. Otro planteamiento ha sido producir productos AINE con recubrimiento entérico.

Sin embargo, incluso aunque estos han mostrado modestas reducciones en daño gastroduodenal en estudios a corto plazo (Scand. J. Gastroenterol. 20: 239-242 (1985) y Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990) ) , no hay evidencia consistente de un beneficio a largo plazo durante el tratamiento crónico.

En conjunto, se puede concluir que el riesgo de toxicidad gastrointestinal en forma de gastritis, erosiones pépticas, úlceras, hemorragias GI, etc., es un problema reconocido asociado con la administración de AINE y que, a pesar del esfuerzo considerable, aún no se ha encontrado una solución ideal.

Tascilar O; Saray A; Dizbay-Sak S; Melli M. en Inflammation, Vol. 17, No. 4, 1993, páginas 489-498 describen que el misoprostol aumenta el efecto inflamatorio del ácido acetilsalicílico en un modelo en rata de artritis reumatoide.

El documento WO00/40550 divulga una composición farmacéutica que comprende sal de 1-metilnicotinamida para el tratamiento de enfermedades de la piel y menciona que dicho compuesto se puede formular para la aplicación tópica en trastornos dermatológicos y la aplicación cosmética combinado con ácido salicílico al 0, 5-10%.

El documento US-B1-634524 enseña una composición que comprende un agonista de prostaglandina F, como latanoprost, y un AINE nepafenac y sus derivados.

Chiu L.C.M. et al., en Biomedicine & Pharmacotherapy, Vol. 59, No. Supl. 2, Octubre 2005, páginas S293-S297, menciona una composición que comprende ácido docosahexanoico y un AINE (indometacina, aspirina) .

El documento EP-A-0420368 describe una composición que comprende ácido acetilsalicílico y uno de cicaprost/eptaloprost.

Suehiro A. et al., en Current Therapeutic Research Excerpta Medica, Vol. 56, No. 6, 1994, páginas 653-659, divulga una composición que comprende ácido eicosahexanoico y ácido acetilsalicílico.

Murakami A. et al., en Bioscience Biotechnology and Biochemistr y , Vol. 67, No. 5, 2003, páginas 1056-1062 describen el efecto sinergístico de combinaciones de aspirina + genisteína e indometacina + genisteína sobre la formación de mediadores proinflamatorios.

Isdale A. et al., en Drug Safety, Vol. 12, No. 5, 1995, páginas 291-298 describen que los AINE causan toxicidad al

aparato digestivo y sugiere que la coadministración de prostaglandinas tales como misoprostol para reducir la ulceración gastrointestinal inducida por los AINE.

El documento US-B1-6740340 enseña comprimidos que comprenden AINE y misoprostol para contrarrestar los efectos ulcerogénicos de la administración de AINE.

El documento US-A-4123441 divulga análogos de prostaciclina y menciona su potencial utilidad en reducir los efectos gastrointestinales indeseables resultantes de la administración sistémica de inhibidores antiinflamatorios de la prostaglandina sintetasa, por ejemplo, indometacina y aspirina.

Compendio de la invención En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada para la administración oral que comprende un AINE y un mimético de prostaglandinas. El mimético de prostaciclina es una sal de 1metilnicotinamida, y la composición se formula para la administración oral. La sal de 1-metilnicotinamida está

representada por la fórmula (I) :

(I)

en donde R5 es H; R6 es -CONH2; n es 1; y X-es un contraión fisiológicamente adecuado.

En una forma de realización, la invención proporciona la composición farmacéutica de la invención, para su uso en el tratamiento o prevención de efectos perjudiciales asociados con la administración de AINE en un sujeto. En una forma de realización, los efectos perjudiciales asociados con la administración de AINE en un sujeto se refieren a una disminución en una o más prostaglandinas en cualquier lugar del aparato digestivo. En otra forma de realización, el efecto perjudicial asociado con la administración de AINE en un sujeto es toxicidad GI. En aún otra forma de realización, la toxicidad GI se selecciona del grupo que consiste en gastritis, erosiones pépticas, ulceración, lesiones gástricas y hemorragias GI.

En otra forma de realización, el AINE para su uso en la invención se selecciona del grupo que consiste en aspirina, indometacina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, tolmetina, sulindac, meclofenamato, ketoprofeno, piroxicam, flurbiprofeno, diclofenac, ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de sodio, acetilsalicilato de calcio, ácido salicílico, salicilato de sodio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salsalato, salicilato de sodio, diflunisal, ketorolac, carprofeno, ácido mefenámico, meloxicam y nimesulida.

En otro aspecto, la composición de la invención se usa en un método de tratamiento del dolor y/o la inflamación en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un AINE y una molécula que estimula selectivamente la liberación de una prostaciclina, es decir, el compuesto de fórmula (I) .

En otra forma de realización, la inflamación se selecciona del grupo que consiste en fiebre, artritis, asma,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y una sal de 1-metilnicotinamida de fórmula (I) :

(I)

en donde R5 es H; R6 es -COHN2; n es 1; y X-es un contraión fisiológicamente adecuado; en donde la 10 composición se formula para la administración oral.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde X-es el anión cloruro, benzoato, salicilato, acetato, citrato o lactato.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de cloruro de 1metilnicotinamida, citrato de 1-metilnicotinamida y lactato de 1-metilnicotinamida.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el AINE se selecciona del grupo que consiste en indometacina, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, tolmetina, sulindac, meclofenamato,

ketoprofeno, piroxicam, flurbiprofeno, diclofenac, ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de sodio, acetilsalicilato de calcio, salicilato de sodio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salsalato, diflunisal, ketorolac, carprofeno, ácido mefenámico, meloxicam y nimesulida.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, estando la composición en forma de un 25 comprimido, una cápsula, una solución, un jarabe o una suspensión.

6. La composición farmacéutica como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en un método de tratamiento de dolor y/o inflamación en un sujeto.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso según la reivindicación 6, en donde la inflamación se selecciona del grupo que consiste en fiebre, artritis, asma, bronquitis, dismenorrea, tendinitis, bursitis, trastornos inflamatorios de la piel, afecciones gastrointestinales, enfermedades vasculares, dolores de cabeza por migrañas, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, miastenia grave, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet,

polimiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis, gingivitis, hinchazón que se produce después de una lesión e isquemia de miocardio.

8. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, en donde los trastornos inflamatorios de la piel se seleccionan del grupo que consiste en psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis. 40

9. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dismenorrea, lumbalgia, dolor en el cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dolor de cabeza, dolor asociado con migraña, dolor de muelas, esguinces, distensiones musculares, artritis, enfermedades articulares degenerativas, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo heridas por

radiación y químicas corrosivas, quemaduras solares, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes, transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico, y dolor después de procedimientos quirúrgicos o dentales.

10. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en donde la artritis se selecciona de 50 artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artrosis y artritis juvenil.