Tapón de punto lagrimal que comprende una matriz polimérica insoluble en agua.

Composición de pasta inyectable para su utilización en un procedimiento terapéutico para la oclusión de un canalde punto lagrimal o de canalículo lagrimal en un sujeto,

que comprende:

una matriz polimérica insoluble en agua que comprende un polímero de poliéster o un polímero a base de ácidosgrasos, o una mezcla de ambos polímeros, en la que la matriz polimérica presenta un punto de fusión inferior a60ºC y es una pasta a temperatura ambiente,

en la que dicho polímero de poliéster se selecciona de entre el grupo que consiste en;

y **Fórmula**

en la que

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en dioles, trioles y tetraoles dealquilo y alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono.

Tapón de punto lagrimal que comprende una matriz polimérica insoluble en agua.

Antecedentes de la invención A. Campo de la invención La presente invención se refiere de forma general al campo de las composiciones oculares implantables. En particular, se refiere a unas composiciones implantables de pasta que se pueden utilizar para tratar enfermedades o patologías oculares. En unos aspectos preferidos, la enfermedad o patología ocular que se debe tratar es la queraconjuntivitis seca (es decir, los ojos secos o el síndrome del ojo seco) .

B. Antecedentes de la invención La película lagrimal es una estructura compleja que sirve para proteger la superficie del ojo. La película lagrimal incluye tres capas básicas: una capa lipídica externa, una capa mucinosa interna, y una capa acuosa entre las capas lipídica y mucinosa. La capa lipídica evita que las lágrimas se evaporen en la superficie del ojo. La capa acuosa proporciona oxígeno a la córnea y contiene componentes químicos adicionales que son importantes para un ojo sano. La capa mucinosa mantiene la interacción entre la capa lipídica y la capa acuosa y evita que se formen pequeñas gotas en la córnea.

En Estados Unidos se dan aproximadamente 7, 5 millones de casos de síndrome del ojo seco moderado o agudo cada año. A otro grupo de cinco millones de personas les resulta imposible utilizar lentes de contacto debido a cantidades insuficientes de fluido lagrimal. Un “ojo seco” es aquel que experimenta una lubricación insuficiente de la córnea como resultado de una perturbación en la película lagrimal normal. Este trastorno comprende una gran variedad de signos y síntomas que comprenden desde un escozor y/o picor leve e intermitente con una sensación de cuerpo extraño, hasta una falta severa de secreción de la capa acuosa acompañada por una enfermedad córnea y conjuntiva (queraconjuntivitis seca (qcs) ) .

El ojo seco puede ser debido a una serie de causas específicas y a factores coadyuvantes, incluyendo los ambientes áridos, ambientes con partículas contaminantes en el aire, algunos medicamentos sistémicos, trastornos autoinmunes, toxicidad a fármacos, déficits o cambios hormonales e incluso al uso de lentes de contacto. Sin embargo, la mayoría de los casos de síndrome del ojo seco están relacionados con dos causas básicas. Primero, el conducto lagrimal de la glándula lagrimal se puede obstruir o puede funcionar mal de forma que una cantidad insuficiente de lágrimas alcanza el ojo. En respuesta a esta causa, se han desarrollado productos de lágrimas artificiales como TEARS NATURALEtm y BIONtm TEARS, comercializados por ALCONtm laboratories, Inc. de Forth Worth, Tex. Segundo, aunque la glándula y el conducto lagrimales suministren una cantidad suficiente de lágrimas al ojo, las lágrimas se pueden drenar del ojo demasiado rápido, creando un trastorno de ojo seco. En respuesta, se han desarrollado distintos procedimientos y aparatos para sellar los puntos lagrimales.

Inicialmente, los puntos lagrimales se sellan mediante un cosido o mediante una cauterización eléctrica o por láser. Aunque estos procedimientos pueden proporcionar unos resultados aceptables, no son reversibles sin una cirugía reconstructiva. Ya que a veces es difícil determinar si un ojo seco es debido a una gran pérdida de lágrimas o a una escasa producción de lágrimas, estos procedimientos pueden exponer al paciente a traumatismos innecesarios. Además, estos procedimientos pueden dar como resultado una epifora, un trastorno en el que las lágrimas se forman constantemente en el ojo, se acumulan, y caen por el rostro del paciente.

Se han desarrollado tapones de colágeno preformados para su inserción en los puntos lagrimales o en los canalículos para proporcionar un procedimiento de sellado reversible. Los tapones de colágeno son solubles en agua y, cuando se insertan en los puntos lagrimales, se disuelven normalmente en un periodo de entre siete a catorce días. Por consiguiente, los tapones de colágeno son eficaces como un procedimiento de prueba para determinar si es deseable sellar los puntos lagrimales de forma más permanente.

En diferentes patentes de Estados Unidos se describen tapones insolubles en agua preformados para su inserción en los puntos lagrimales o en los canalículos. Por ejemplo, la patente US nº 3.949.750 de Freeman describe uno de estos tapones que presenta una sección superior que se extiende hacia fuera del punto lagrimal y una sección en forma de lengüeta que se extiende a través del punto lagrimal y/o el canalículo. Estos tapones se pueden observar en el rabillo del ojo, son a veces incómodos, y se desplazar fácilmente de su localización. Además, estos tapones son un poco difíciles de insertar, y ocasionalmente su tamaño y su forma provocan daños en el tejido durante la inserción. Si estos tapones sobresalen demasiado del punto lagrimal, pueden provocar una irritación de la esclerótica. Es más, el tejido de los puntos lagrimales se puede dañar debido a una dilatación prolongada provocada por estos tapones.

La patente US nº 5.283.063 de Freeman describe un tapón similar hecho a partir de un material de hidrogel que presenta un punto hidratante situado en la porción en forma de lengüeta que permite que el fluido canicular entre en la lengüeta e hidrate el tapón hasta un estado expandido y relativamente flexible. Las patentes US nº 5.723.005 y nº

5.171.270 de Herrick describen unos tapones lagrimales insolubles en agua que presentan unas secciones ensanchadas plegables para mejorar el sellado y el anclaje en los canalículos. Algunos de estos tapones también presentan una porción de retención que se extiende fuera del punto lagrimal para anclar mejor el tapón y evitar la migración a través del canalículo.

La patente US nº 5.469.867 de Schmitt describe un procedimiento para ocluir el canalículo lagrimal y otros canales o conductos en mamíferos mediante la inyección de un polímero o un compuesto polimérico caliente fluido de una composición específica en el canalículo a través del punto lagrimal, respectivamente. El polímero específico y el compuesto polimérico son materiales no inmunogénicos y biocompatibles que están en forma sólida y/o no fluida a temperatura ambiente y fluida cuando se calientan ligeramente por encima de la temperatura corporal. El polímero y el compuesto polimérico son capaces de cambiar rápidamente de un estado fluido a un estado no fluido mediante un cambio de unos pocos grados centígrados de temperatura. Después de la inyección, el polímero o el compuesto polimérico se enfría y se solidifica para formar un tapón que se amolda exactamente a la geometría de los canalículos. Sin embargo, el polímero calentado y el dispositivo de liberación calentado pueden potencialmente ser la causa de quemaduras debidas al calor durante la inserción, que pueden producir daños en las delicadas estructuras tisulares. Otro inconveniente es la temperatura de fusión del polímero. Si la temperatura de fusión es superior a la temperatura corporal del sujeto, existe un riesgo significativo de quemaduras debidas al calor en los tejidos delicados. Además, si la temperatura de fusión es inferior a 45ºC, puede tener lugar un ablandamiento no deseado, así como cuando una persona tiene fiebre o se encuentra cerca de una estufa. Esto puede dar como resultado una pérdida de material del sistema lagrimal.

Sumario de la invención La presente invención supera estas deficiencias en la técnica proporcionando una matriz insoluble en agua y biocompatible que se puede formular en una composición inyectable que se puede utilizar para ocluir un canal de un sujeto.

En especial, la presente invención se refiere de forma general a unas composiciones inyectables de pasta según las reivindicaciones siguientes. Las composiciones ejemplificativas incluyen una matriz polimérica insoluble en agua que incluye un polímero de poliéster o un polímero a base de ácido graso, o una mezcla de ambos polímeros, en la que la matriz polimérica presenta un punto de fusión inferior a 60ºC, y en la que la composición es una pasta a temperatura ambiente y se formula para ocluir un canal en el sujeto.

El término “sujeto” se refiere tanto a una persona como a un animal, como primates, mamíferos, y vertebrados. En determinadas formas de realización, el sujeto es un humano.

Un “canal” se define en la presente memoria como un paso tubular en un sujeto. En determinadas formas de realización, el canal es un canal en forma de canalículo o un canal lagrimal.

Los términos “ocluir” u “oclusión”, tal como se utilizan en el contexto de la presente invención, se refieren a obstruir o bloquear el paso... [Seguir leyendo]

1. Composición de pasta inyectable para su utilización en un procedimiento terapéutico para la oclusión de un canal de punto lagrimal o de canalículo lagrimal en un sujeto, que comprende:

una matriz polimérica insoluble en agua que comprende un polímero de poliéster o un polímero a base de ácidos grasos, o una mezcla de ambos polímeros, en la que la matriz polimérica presenta un punto de fusión inferior a 60ºC y es una pasta a temperatura ambiente,

en la que dicho polímero de poliéster se selecciona de entre el grupo que consiste en;

y

en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en dioles, trioles y tetraoles de 25 alquilo y alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono;

w y w1 son independientemente un número entero de 4 a 12; w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12; 5 w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número entero de 0 a 12; n es un número entero de 4 a 9; y m es un número entero de 2 a 8; 10 y en la que dicho polímero a base de ácidos grasos presenta la estructura siguiente; A- (B-A) n-B-A, 15 en la que A es un éster de ácido hidrocarboxílico alifático de 6 a 60 átomos de carbono; B es un dímero diácido de ácidos grasos insaturados de 8 a 40 átomos de carbono; y 20 n es un número entero de 0 a 3.

2. Composición inyectable según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que la composición comprende hasta 50% (p/p) de un líquido orgánico miscible en agua. 25

3. Composición inyectable según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que la matriz polimérica comprende un polímero de poliéster seleccionado de entre el grupo que consiste en: poli (caprolactona) (s) ; poli (etilenglicol adipato) (s) ; poli (propilenglicol adipato) (s) ; poli (butilenglicol adipato) (s) ; poli (hidroxibutarato) (s) ; poli (hidroxivalerato) (s) ; y sus mezclas y sus copolímeros.

4. Composición inyectable según la reivindicación 3 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que la matriz polimérica comprende un polímero de poli (£-caprolactona) .

5. Composición inyectable según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación

1, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilol propano y pentaeritritol.

6. Composición inyectable según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que A presenta la estructura: 40

en la que a, b, c, d, e y f son independientemente grupos alquilo comprendidos entre 1-15 o más carbonos lineales.

7. Composición inyectable según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que B presenta la estructura:

en la que g, h, i y j son independientemente grupos alquilo comprendidos entre 1-15 o más carbonos lineales.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que la matriz polimérica comprende un polímero de poliéster que presenta un peso molecular medio de 400 a 8.000.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la 10 reivindicación 1, en la que la composición presenta una viscosidad de 50 a 8.000 cps a una temperatura de 55ºC.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que la matriz polimérica o la composición es biodegradable.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su utilización en el procedimiento según la reivindicación 1, en la que un agente activo se dispersa en el interior de la matriz polimérica.

12. Kit que comprende una composición de pasta inyectable y una jeringa, comprendiendo la composición:

una matriz polimérica insoluble en agua que comprende un polímero de poliéster o un polímero a base de ácidos grasos, o una mezcla de ambos polímeros, en el que la matriz polimérica presenta un punto de fusión inferior a 60ºC y es una pasta a temperatura ambiente,

en el que dicho polímero de poliéster se selecciona de entre el grupo que consiste en: 25

y

en el que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en dioles, trioles y tetraoles de alquilo y alcoxilo de 2 a 8 átomos de carbono;

w y w1 son independientemente un número entero de 4 a 12; w2, w3 son independientemente un número entero 10 de 1 y 12; w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número entero de 0 a 12; n es un número entero de 4 a 9; y 15 m es un número entero de 2 a 8; y en el que dicho polímero a base de ácidos grasos presenta la estructura siguiente; 20 A- (B-A) n-B-A, en la que A es un éster de ácido hidrocarboxílico alifático de 6 a 60 átomos de carbono; 25 B es un dímero diácido de ácidos grasos insaturados de 8 a 40 átomos de carbono; y n es un número entero de 0 a 3.

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