Sistema de aporte para componentes biológicos.

Un sistema de aporte de formas de dosificación sólidas de liberación controlada para la administración oral de uncomponente biológico que comprende:

5% a 40% en peso total de un agente hidrófilo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa;

5% a 40% en peso total de un agente modificador de la liberación que comprende pectina;

1% a 40% en peso total de al menos un agente electrolítico seleccionado del grupo que consiste en carbonatosódico, bicarbonato sódico, fosfato sódico y carbonato cálcico;

y

un probiótico;

en el que dicha formulación es un comprimido monolítico.

Sistema de aporte para componentes biológicos

Referencia o referencias cruzadas a una solicitud o solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. nº 60/325.937 titulada quot;Deliver y System for Biological Componentquot;, presentada el 28 de septiembre de 2001 (en tramitación) .

Antecedentes La presente invención se dirige a una forma de dosificación sólida de liberación controlada para componentes biológicos. Además, la invención se dirige a un método de aporte de microorganismos beneficiosos a lo largo de un espacio de tiempo dilatado.

A medida que una sustancia pasa a través del tracto gastrointestinal (GI) humano se somete a un amplio intervalo de valores de pH que van desde el pH neutro de la boca, hasta las condiciones ácidas del estómago, hasta el intervalo de pH de 5, 0-7, 5 pH del tracto intestinal. Debido a que la mayoría de los componentes biológicamente activos son muy sensibles al pH, estos cambios en el pH pueden provocar efectos significativos sobre la estabilidad del componente biológico y su capacidad para funcionar in vivo. Por ejemplo, muchas proteínas se desnaturalizan en ambientes ácidos; una vez desnaturalizadas, su actividad biológica, si está presente, difiere significativamente del estado no desnaturalizado. Para que un componente biológico (CB) sea funcional, debe sobrevivir al tracto gastrointestinal con exposición mínima a fluctuaciones de pH. Además, los CB también son sensibles a la degradación enzimática. Por ejemplo, una barrera para la administración oral de insulina es su propensión a la degradación enzimática.

La administración oral de componentes biológicos sin un sistema de liberación controlada tiene como una desventaja significativa que no permite que producto biológico evite el ambiente de pH bajo y rico en enzimas del estómago, disminuyendo potencialmente de ese modo la viabilidad del CB. Para los dispositivos que emplean un mecanismo de revestimiento entérico para sobrevivir al ambiente gástrico, los inconvenientes pueden ser dobles. En primer lugar, el procedimiento para revestir la forma de dosificación o su contenido puede dar como resultado una viabilidad del CB significativamente disminuida. En segundo lugar, la consecuencia negativa de evitar meramente el estómago es el aporte explosivo del producto biológico inmediatamente después de salir del estómago. Este aporte no específico es ineficaz y rudimentario en vista de ciertas necesidades de aporte debido a que la biodisponibilidad de los CB a menudo depende de la zona.

Los componentes biológicos se pueden dirigir bien a través de la modificación del propio producto biológico o bien a través de la liberación controlada del producto biológico dentro de un margen fisiológico deseado. Uno de estos componentes biológicos que presenta tal especificidad zonal es la bacteria de ácido láctico, Lactobacillus Acidophilus (un probiótico) . L. Acidophilus es un ejemplo de otros probióticos, incluyendo Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei subesp. Rhamnosus, Lactobacillus casei subesp. Casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus brevis, Lactobacillus reuteri, Lactococcus lactis subesp. Lactis, Enterococcus faecium, Lactobacillus plantarum, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium Bifidum, Bifidobacterium longum, Saccharomyces boulardii, y diversos organismos del suelo modificados.

Cada cepa de L. Acidophilus se unirá a un lugar diferente del tracto intestinal, uniéndose preferentemente dentro de una región bien ligeramente proximal o bien distal a otras cepas de L. Acidophilus. Estas regiones preferentes de unión son de particular importancia con relación a emplear las bacterias como sistemas de aporte para una terapia genómica o proteómica, ya sea directamente o como vehículos para otros vectores que contienen productos biológicos genéticos o proteómicos.

Los microorganismos beneficiosos, por ejemplo, pero no limitados a, flora gastrointestinal tal como bacterias de ácido láctico y levaduras, son un constituyente esencial del metabolismo y la respuesta inmunitaria. La complementación de microorganismos beneficiosos es un mecanismo válido para la sustitución de flora perdida debido a un tratamiento con antibióticos, la mejora de los niveles naturales de flora beneficiosa, la mejora de la inhibición competitiva y por otra parte la prevención de enteropatógenos, y la alteración del metabolismo de sustancias ingeridas. Los probióticos son un ejemplo de microorganismos beneficiosos.

Se ha demostrado cada vez más que las formas de dosificación oral sólidas que emplean liberación controlada son beneficiosas para la administración de compuestos farmacéuticos, mejorando la seguridad y el cumplimiento terapéutico del consumidor, minimizando efectos secundarios y proporcionando nuevos beneficios terapéuticos. Los cuatro programas generalizados para formas de dosificación oral sólidas de liberación controlada son sistemas de difusión, depósito, cera formadora de poros o cuentas revestidas. Pocos se han aplicado a los CB debido a los altos costes de desarrollo, los problemas de biodisponibilidad, y la estabilidad del CB de la dosificación dentro de la forma de dosificación. En el pasado, las tecnologías de revestimiento entérico y otros mecanismos de liberación retardada se han limitado a configuraciones con aporte explosivo después del estómago.

Los sistemas de aporte de liberación controlada pueden tomar muchas formas incluyendo sistemas de matriz polimérica, sistemas de matriz de cera, sistemas multiparticulados, y sus combinaciones. Los sistemas de aporte más comúnmente usados pueden clasificarse ampliamente como sistemas de difusión, depósito, cera formadora de poros o cuentas revestidas. Los dispositivos de difusión están compuestos por un fármaco distribuido en un polímero que se difunde desde todo el comprimido físico. Los sistemas de depósito consisten habitualmente en una barrera semipermeable que está implicada en la liberación de la sustancia activa desde una zona nuclear dentro del comprimido. Los sistemas de cuentas revestidas emplean un revestimiento entérico o sensible al pH de partículas agregadas del ingrediente activo empaquetadas en forma de cápsula. Los sistemas de cera formadora de poros incorporan el ingrediente activo en una base de cera y confían en la velocidad de difusión para controlar la liberación del ingrediente activo.

En matrices de cera formadora de poros en forma de comprimido, el CB y un polímero soluble en agua se introducen en una cera o un compuesto ceroso tal como parafina o goma guar, y a continuación se ponen en un ambiente acuoso a fin de permitir que el polímero soluble en agua se disuelva fuera de la cera, dando como resultado la formación de poros. Al entrar en contacto con el fluido gastrointestinal, los poros facilitan la liberación mediada por difusión del CB. La velocidad de liberación del CB depende de la erosión no lineal.

Los sistemas de cuentas revestidas son uno de los pocos sistemas de aporte disponibles tanto en forma de comprimido como de cápsula. El CB encerrado dentro de una cuenta usa uno de la variedad de procedimientos disponibles, tales como esferonización-extrusión o revestimiento de perlas (quot;non-pareilsquot;) . A continuación, el CB revestido se reviste adicionalmente con un revestimiento entérico o se emplea en una mezcla de cuentas revestidas con diferentes velocidades de liberación para formulaciones de liberación dilatada. El CB también se puede mezclar

o granular con polímeros antes del revestimiento para proporcionar un nivel adicional de control. Las propias cuentas revestidas también se pueden combinar con polímeros para crear un sistema de difusión híbrida o basado en cera. Los sistemas de cuentas revestidas son complejos de fabricar, requiriendo grandes números de excipientes, el uso de disolventes y un tiempo de fabricación dilatado. El uso de tales disolventes y los procedimientos de fabricación requeridos para aplicar tales disolventes pueden exponer al CB a condiciones ambientales adversas y provocar una pérdida de la viabilidad del CB. Esto es especialmente preocupante en el caso de CB liofilizados, donde cualquier exposición a la humedad puede provocar pérdidas significativas en la viabilidad.

Un ejemplo de un sistema de depósito es la bomba osmótica impelente-aspirante (quot;push-pullquot;) . Estos sistemas de aporte controlados osmóticamente presentan un comprimido de doble capa revestido con una membrana semipermeable que posee un orificio perforado con láser a través del cual el CB se impele a medida que la solución acuosa se absorbe hacia el comprimido. Hay un número de sistemas de aporte osmótico en el... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de aporte de formas de dosificación sólidas de liberación controlada para la administración oral de un componente biológico que comprende: 5% a 40% en peso total de un agente hidrófilo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa;

5% a 40% en peso total de un agente modificador de la liberación que comprende pectina; 1% a 40% en peso total de al menos un agente electrolítico seleccionado del grupo que consiste en carbonato sódico, bicarbonato sódico, fosfato sódico y carbonato cálcico;

y un probiótico; 10 en el que dicha formulación es un comprimido monolítico.

2. El sistema de aporte según la reivindicación 1, en el que el agente electrolítico es carbonato sódico.

3. El sistema de aporte según la reivindicación 1, en el que el agente electrolítico es bicarbonato sódico.

4. El sistema de aporte según la reivindicación 1, en el que el agente electrolítico es fosfato sódico.

5. El sistema de aporte según la reivindicación 1, en el que el agente electrolítico es carbonato cálcico.

6. El sistema de aporte según la reivindicación 1, en el que el probiótico es una bacteria de ácido láctico.