Procedimiento para obtener amidas N-monosustituidas.

Un procedimiento para obtener una amida de la fórmula general:

R-(CO)-NH-CH2-X

que comprende poner en contacto un nitrilo de la fórmula general:

R-CN

con un fosfato ácido de alquilo que comprende al menos una funcionalidad alcoxi de la fórmula genérica XCH2-O- y una o más funcionalidades fosfato ácido de la fórmula genérica:

en donde:

R es alquilo o cicloalquilo y X es hidrógeno o un radical que tiene la fórmula general -CHR1R2, en donde R1 y R2, individual o colectivamente, representan hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo o sustituyente heterocíclico, o cualquier combinación de los mismos.

Procedimiento para obtener amidas N-monosustituidas.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener amidas N-monosustituidas, que son útiles como compuestos intermedios de síntesis en prácticamente todas las ramas de la química orgánica, y muchas de los cuales son también importantes como compuestos que poseen actividad biológica y fisiológica, incluyendo un efecto fisiológico refrescante para cosméticos, aromas y otras aplicaciones.

Antecedentes de la invención Entre los numerosos métodos conocidos para obtener amidas N-monosustituidas, la reacción de Ritter se ha considerado durante mucho tiempo uno de los procedimientos más sencillos, basada en reactivos fácilmente disponibles, p.ej., nitrilos, ácido sulfúrico, olefinas, alcoholes, aldehídos y/o otros donadores potenciales de un ión carbenio.

En sus experimentos originales, Ritter y colaboradores añadieron olefinas a una mezcla de ácido sulfúrico y acetonitrilo en ácido acético glacial como disolvente, y, después de un tratamiento de aislamiento sencillo, 15 obtuvieron amidas N-monosustituidas en rendimientos relativamente buenos (J. J. Ritter y P. P. Minieri, J. Amer. Chem. Soc., 1948, Vol. 70, págs. 4045-4048) . En varias publicaciones sucesivas, también usaron alcoholes terciarios y secundarios como donadores de un ión carbenio, y encontraron que los alcoholes secundarios requerían condiciones más duras, p.ej., ácido sulfúrico concentrado como medio de reacción en lugar de dilución con ácido acético (J. J. Ritter y J. Kalish, J. Amer. Chem. Soc., 1948, Vol. 70, págs. 4048-4049; F. R. Benson y J. J. Ritter,

ibid., 1949, Vol. 71, págs. 4128-4129) . Se encontró que los alcoholes primarios no reaccionaban, incluso bajo condiciones de reacción más duras. De hecho, como se afirma en la última referencia, “Los esfuerzos para utilizar un alcohol primario en la reacción resultaron ser infructuosos; recursos tales como el uso de temperaturas elevadas, un calentamiento prolongado o el empleo de ácido sulfúrico fumante no tuvieron éxito en la producción de Nalquilamidas primarias”.

Se han reportado ciertas excepciones limitadas a esa regla general. Véase, por ejemplo, la Tabla 1. En todos los casos, se ha usado un exceso de nitrilo con respecto al alcohol.

Tabla 1: Excepciones limitadas a la regla general

Nitrilo, moles Alcohol, moles Relación molar Nitrilo/Alcohol/Ácido sulfúrico Rendimiento, % bruto/recristalizado Referencia

MeCN, 3, 8 Alcohol bencílico, 1, 0 3, 8/1/1, 41 -/48 C. L. Parris y R. M. Christenson, J. Org. Chem., 1960, Vol. 25, págs. 331-334

CH2=CHCN, 3, 8 Alcohol bencílico, 1, 0 3, 8/1/1, 41 -/50 C. L. Parris y R. M. Christenson, J. Org. Chem., 1960, Vol. 25, págs. 331-334

CH2=CHCN, 3, 8 Alcohol bencílico, 1, 0 3, 8/1/1, 41 -/89-62 C. L. Parris, Organic Syntheses, 1962, Vol. 42, págs. 16-18

MeCN, 3, 8 Alcohol p-metilbencílico, 1, 0 3, 8/1/1, 41 -/40 C. L. Parris y R. M. Christenson, J. Org. Chem., 1960, Vol. 25, págs. 331-334

MeCN, 0, 96 Alcohol bencílico, 0, 2 0, 96/0, 2/0, 2 -/72, 5 J. A. Sanguigni y R. Levins, J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, págs. 573-574

EtCN Alcohol bencílico 0, 96/0, 2/0, 2 -/45 J. A. Sanguigni y R. Levins, J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, págs. 573-574

CH2=CHCN Alcohol bencílico 0, 96/0, 2/0, 2 -/50 J. A. Sanguigni y R. Levins, J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, págs. 573-574

Nitrilo, moles Alcohol, moles Relación molar Nitrilo/Alcohol/Ácido sulfúrico Rendimiento, % bruto/recristalizado Referencia

PhCH2CN Alcohol bencílico 0, 96/0, 2/0, 2 -/27 J. A. Sanguigni y R. Levins, J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, págs. 573-574

PhCN Alcohol bencílico 0, 96/0, 2/0, 2 -/55 J. A. Sanguigni y R. Levins, J. Med. Chem., 1964, Vol. 7, págs. 573-574

MeCN, 76, 5 Hidroximetiladamantano, 1, 2 76, 5/1, 2/28 92/36, 7 Sasaki et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1970, Vol. 43, págs. 1820-1824

MeCN, 76, 5 Hidroximetiladamantano, 1, 2 76, 5/1, 2/28 + 26 ácido acético traza Sasaki et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1970, Vol. 43, págs. 1820-1824

MeCN, 0, 134 N-metilol-ftalimida, 0, 1 0, 13/0, 1/0, 94 93/83 S. R. Buc, J. Amer. Chem. Soc., 1947, Vol. 69, págs. 254256

NCCH2COOH, 0, 12 N-metilol-ftalimida, 0, 1 0, 12/0, 1/0, 94 96/91 S. R. Buc, J. Amer. Chem. Soc., 1947, Vol. 69, págs. 254256

PhCN, 0, 108 N-metilol-ftalimida, 0, 1 0, 11/0, 1/0, 94 95, 5/77, 5 S. R. Buc, J. Amer. Chem. Soc., 1947, Vol. 69, págs. 254256

CH2=CHCN, 0, 07 N-metilol-benzamida, 0, 05 0, 07/0, 05/0, 94 -/60 E. E. Magat y L. F. Salisbur y , J. Amer. Chem. Soc. 1951 Vol. 73, págs. 1035-1036

La aparición de rendimientos muy pobres de formación de amida, o incluso una incapacidad total del metanol y otros alcoholes primarios inferiores de tomar parte en la reacción de Ritter “clásica”, ha sido confirmada frecuentemente en posteriores publicaciones y revistas. Véase, por ejemplo: D. H. R. Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1974, págs. 2101-2107; T. Kiersznicki y R. Mazurkiewicz, Rocz. Chem., 1977, Vol. 51, págs. 1021-1026; A. G. Martínez et al.,

Tetrahedron Lett., 1989, Vol. 30, págs. 581-582; R. Bishop, Ritter-type Reactions. En: Comprehensive Organic Synthesis, eds. B. M. Trost e I. Fleming, Pergamon Press, Oxford, 1991, Vol. 6, págs. 261-300; H. Firouzabadi et al., Synth. Commun., 1994, Vol. 24, págs. 601-607; y H. G. Chen et al., Tetrahedron Lett., 1996, Vol. 37, págs. 8129-8132.

Se han desarrollado varias modificaciones de la reacción de Ritter “no clásicas” a fin de intentar obtener Nalquilamidas primarias. Por ejemplo, n-decanol (0, 95 milimoles) y acetonitrilo (96 milimoles) en presencia de 3, 4 10 milimoles de hexacloroantimoniato de dicloro (fenil) metilio dieron N-decilacetamida en un rendimiento de 60% (D. H.

R. Barton et al., J. C. S. Perkin I, 1974, págs. 2101-2107) . De manera similar, la adición de 10 milimoles de etanol o butanol a una mezcla de 10 milimoles de anhídrido trifluorometanosulfónico y un doble exceso de acetonitrilo o benzonitrilo dio un rendimiento de 80-90% de las correspondientes N-alquilamidas (A. G. Martínez et al., Tetrahedron Lett., 1989, Vol. 30, págs. 581-582) . Sin embargo, el uso de tales reactivos “exóticos” y costosos como estos, hace que estas modificaciones no sean prácticas desde el punto de vista industrial.

Patentes relacionadas con procedimientos para obtener amidas sustituidas con N-hidrocarbilo incluyen la patente de EE.UU. 5.811.580; la solicitud de patente europea EP846.678 A1; y la patente de EE.UU. 5.712.413.

Finalmente, en un artículo que describía la amidación de alcoholes catalizada por arcilla (Montmorillonita KSF) , un alcohol alifático primario, n-octanol, se reportó como inactivo (H. M. Sampar Kumar et al., New J. Chem., 1999, Vol.

23, págs. 955-956) .

Por tanto, está claro que aún existe la necesidad de un método económicamente factible y práctico para obtener amidas N-monosustituidas mediante una reacción de tipo Ritter de nitrilos con alcoholes alifáticos primarios u otros compuestos que contienen grupos alcoxi primarios.

Compendio de la invención La presente invención se refiere al sorprendente descubrimiento de un procedimiento mejorado para obtener amidas N-alquil-monosustituidas primarias usando reactivos relativamente baratos y fácilmente disponibles, que incluyen nitrilos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener una amida de la fórmula general:

R- (CO) -NH-CH2-X

que comprende poner en contacto un nitrilo de la fórmula general:

R-CN

con un fosfato ácido de alquilo que comprende al menos una funcionalidad alcoxi de la fórmula genérica XCH2-O- y una o más funcionalidades fosfato ácido de la fórmula genérica:

en donde:

R es alquilo o cicloalquilo y X es hidrógeno o un radical que tiene la fórmula general -CHR1R2, en donde R1 y R2, individual o colectivamente, representan hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo o sustituyente heterocíclico, o cualquier combinación de los mismos.

Descripción detallada de la invención La presente invención se puede entender más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada, incluyendo cualesquiera figuras, tablas y ejemplos proporcionados en la presente memoria.

El término “alquilo”, tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado,

cíclico o acíclico, ramificado o no ramificado, que incluye ejemplos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclohexilo, p-mentilo, octilo,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para obtener una amida de la fórmula general:

R- (CO) -NH-CH2-X

que comprende poner en contacto un nitrilo de la fórmula general:

R-CN

con un fosfato ácido de alquilo que comprende al menos una funcionalidad alcoxi de la fórmula genérica XCH2-O- y una o más funcionalidades fosfato ácido de la fórmula genérica:

en donde:

R es alquilo o cicloalquilo y X es hidrógeno o un radical que tiene la fórmula general -CHR1R2, en donde R1 y R2, individual o colectivamente, representan hidrógeno o un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo o sustituyente heterocíclico, o cualquier combinación de los mismos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el fosfato ácido de alquilo se forma en la mezcla de reacción in situ.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además un tratamiento de aislamiento hidrolítico o solvolítico.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nitrilo es acetonitrilo, propionitrilo, 2, 3-dimetil-2- (1’metiletil) butanonitrilo, p-mentanocarbonitrilo o benzonitrilo.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, realizado en presencia de un disolvente orgánico o inorgánico.