Métodos sintéticos y productos intermedios para compuestos estereoisoméricos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y gastrointestinal.

Método para preparar 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilo o una sal del mismo,

que comprende:

1) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I')

en una sal, en la que R es alquilo (C1-C8);

2) convertir el compuesto de fórmula (I') o su sal en un compuesto de fórmula (II')

o su sal, respectivamente, en la que X1 es un grupo protector de nitrógeno y X2 se selecciona del grupo que consisteen hidrógeno y un grupo protector de nitrógeno (en el que pueden usarse grupos protectores de N comúnmenteconocidos y usados, por ejemplo, N-bencilo; N-nitrobencilo; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibencilo; N-bencilsulfonilo);3) tratar el compuesto de fórmula (II') con un hidruro o hidróxido de metal alcalino para producir un compuesto defórmula (III')

Métodos sintéticos y productos intermedios para compuestos estereoisoméricos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y gastrointestinal

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/713.149, presentada el 31 de agosto de 2005, y la solicitud provisional estadounidense n.º 60/747.762, presentada el 19 de mayo de 2006.

Antecedentes de invención La cisaprida es uno de una clase de compuestos conocidos como derivados de benzamida, cuyo compuesto original es metoclopramida. Las patentes estadounidenses n.os 4.962.115 y 5.057.525 (conjuntamente “Van Daele”) dan a conocer N- (3-hidroxi-4-piperidenil) benzamidas de cisaprida. Van Daele da a conocer que estos compuestos, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas estimulan la motilidad del sistema gastrointestinal.

Como clase, estos derivados de benzamida tienen varias acciones farmacológicas destacadas. Las acciones farmacológicas destacadas de los derivados de benzamida se deben a sus efectos sobre los sistemas neuronales que se modulan por el neurotransmisor serotonina. El papel de la serotonina, y por tanto la farmacología de los derivados de benzamida, se ha implicado ampliamente en una variedad de estados durante muchos años. Por tanto, la investigación se ha centrado en localizar los sitios de producción y almacenamiento de serotonina así como la ubicación de los receptores de serotonina en el cuerpo humano con el fin de determinar la conexión entre estos sitios y diversas afecciones y estados patológicos.

En este sentido, se descubrió que un sitio importante de producción y almacenamiento de serotonina es la célula enterocromafín de la mucosa gastrointestinal. También se descubrió que la serotonina tiene una potente acción estimulante sobre la motilidad intestinal estimulando el músculo liso intestinal, acelerando el tránsito intestinal y disminuyendo el tiempo de absorción, como en la diarrea. Esta acción estimulante también está asociada con náuseas y vómitos.

Debido a su modulación del sistema neuronal de serotonina en el tracto gastrointestinal, muchos de los derivados de benzamida son agentes antieméticos eficaces y se usan comúnmente para controlar los vómitos durante la radioterapia o quimioterapia del cáncer, especialmente cuando se usan compuestos altamente emetogénicos tales como cisplatino. Esta acción es casi seguro el resultado de la capacidad de los compuestos para bloquear las acciones de serotonina (5HT) en sitios de acción específicos, denominados receptor 5HT3, que se designó clásicamente en la bibliografía científica como receptor de serotonina M. La quimioterapia y terapia de radiación pueden inducir náuseas y vómitos por la liberación de serotonina a partir de células enterocromafines dañadas en tracto gastrointestinal. La liberación del neurotransmisor serotonina estimula tanto fibras nerviosas vagales aferentes (iniciando así el reflejo de vómito) como receptores de serotonina en la zona de desencadenamiento de quimiorreceptores de la región del área postrema del cerebro. El sitio anatómico para esta acción de los derivados de benzamida, y si tal acción es central (SNC) , periférica o una combinación de las mismas, sigue sin resolverse (Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988) . La cisaprida, como los otros derivados de benzamida parece ser un agente antiemético eficaz basándose en su capacidad para modular la actividad de la serotonina en el receptor 5HT3.

Una segunda acción destacada de los derivados de benzamida es en el aumento de la actividad del músculo liso gastrointestinal desde el esófago hasta el intestino delgado proximal, acelerando así el tránsito esofágico y por el intestino delgado así como facilitando el vaciado gástrico y aumentando el tono del esfínter esofágico inferior (Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988) . Aunque los derivados de benzamida no son agonistas de receptores colinérgicos per se, los efectos sobre el músculo liso mencionados anteriormente pueden bloquearse por agentes bloqueantes de receptores muscarínicos tales como atropina o inhibidores de la transmisión neuronal del tipo de tetrodotoxina que afecta a los canales de sodio. Se ha notificado una actividad bloqueante similar para los efectos contráctiles de la serotonina en el intestino delgado. Actualmente, se cree que los efectos primarios sobre el músculo liso de los derivados de benzamida son el resultado de una acción agonista sobre una nueva clase de 55 receptores de serotonina denominados receptores 5HT4 que están ubicados en interneuronas en el plexo mientérico de la pared intestinal. La activación de estos receptores potencia posteriormente la liberación de acetilcolina a partir de terminales nerviosas parasimpáticas ubicadas cerca de las fibras de músculo liso circundantes, y es la combinación de acetilcolina con sus receptores sobre membranas de músculo liso la que es el desencadenante real de la contracción muscular.

Puede encontrarse una discusión de diversos receptores de 5HT, incluyendo el receptor 5HT4, en, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 6.331.401 y 6.632.827.

Se ha usado cisaprida principalmente para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) . Esta enfermedad

se caracteriza como el flujo hacia atrás del contenido del estómago hacia el esófago. Uno de los factores más importantes en la patogénesis de la enfermedad de reflujo gastroesofágico es una reducción en la barrera de presión debido al fallo del esfínter esofágico inferior. El fallo del esfínter esofágico inferior puede surgir debido a una baja presión basal, relajación del esfínter o a un aumento no compensado en la presión intragástrica. Otros factores en la patogénesis de la enfermedad son vaciado gástrico retrasado, aclaramiento esofágico insuficiente debido peristaltismo alterado y la naturaleza corrosiva del material de reflujo que puede dañar la mucosa esofágica. Se piensa que la cisaprida fortalece la refuerza la barrera antirreflujo y mejora el aclaramiento esofágico aumentando la presión del esfínter esofágico inferior y potenciando las contracciones peristálticas.

Debido a su actividad como agente procinético, la cisaprida también parece ser útil para tratar dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo posoperatorio y pseudo-obstrucción intestinal. La dispepsia es un estado caracterizado por una alteración del poder o función de digestión que puede surgir como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación debida a otros trastornos tales como apendicitis, alteraciones de la vesícula biliar o malnutrición. La gastroparesia es una parálisis del estómago ocasionada por una anomalía motora en el estómago o como una complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa o distrofia miotónica. El estreñimiento es un estado caracterizado por

evacuación de heces poco frecuente o difícil resultante de estados tales como falta de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal. El íleo posoperatorio es una obstrucción en el intestino debido a una alteración en el tono muscular tras cirugía. La pseudo-obstrucción intestinal es un estado caracterizado por estreñimiento, dolor espasmódico y vómitos, pero sin pruebas de obstrucción física.

La toxicidad farmacológica es una consideración importante en el tratamiento de seres humanos y animales. Los efectos secundarios tóxicos (efectos adversos) que resultan de la administración de fármacos incluyen una variedad de estados que oscilan entre fiebre de bajo grado y muerte. La terapia farmacológica se justifica sólo cuando los beneficios del protocolo de tratamiento compensan los posibles riesgos asociados con el tratamiento. Los factores equilibrados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco que va a usarse así como el

desenlace resultante si no se proporciona el fármaco al individuo. Otros factores considerados incluyen el estado físico del paciente, el estadio de la enfermedad y su historia de progresión, y cualquier efecto adverso conocido asociado con un fármaco.

La eliminación del fármaco es normalmente el resultado de la actividad metabólica sobre el fármaco y la posterior excreción del fármaco del cuerpo. La actividad metabólica puede tener lugar dentro del suministro vascular y/o dentro de compartimentos celulares u órganos. El hígado es un sitio principal de metabolismo de fármacos. El proceso metabólico puede clasificarse en reacciones sintéticas y no sintéticas. En reacciones no sintéticas, el... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar 6- ( (3S, 4R) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R) quinuclidin-3-ilo o una sal del mismo, que comprende:

1) convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I’)

en una sal, en la que R es alquilo (C1-C8) ; 2) convertir el compuesto de fórmula (I’) o su sal en un compuesto de fórmula (II’)

o su sal, respectivamente, en la que X1 es un grupo protector de nitrógeno y X2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo protector de nitrógeno (en el que pueden usarse grupos protectores de N comúnmente conocidos y usados, por ejemplo, N-bencilo; N-nitrobencilo; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibencilo; N-bencilsulfonilo) ;

3) tratar el compuesto de fórmula (II’) con un hidruro o hidróxido de metal alcalino para producir un compuesto de fórmula (III’)

4) producir una sal quiral de III’ tratando el compuesto de fórmula (III’) con aproximadamente 0, 5 equivalentes de un agente de resolución quiral y aislar la sal quiral de III’, siendo el agente de resolución quiral ácido (+) -2, 3-dibenzoil-Dtartárico;

5) recristalizar opcionalmente el producto de 4;

6) basificar el producto de 4 ó 5 para producir la forma de base libre del producto de 4 ó 5;

7) poner en contacto el producto de 6 con un 6-halohexanoato de alquilo (C1-C8) para producir un compuesto de fórmula (IV’)

en la que R’ es alquilo (C1-C8) ; 40 8) tratar el producto de 7 con (R) -quinuclidin-3-ol y un ácido de Lewis en un disolvente orgánico para producir un

compuesto de fórmula (V’)

9) desproteger el grupo 4-amino del producto de 8 para producir 6- ( (3S, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-1il) hexanoato de (R) -quinuclidin-3-ilo; 10) acilar el producto de 9 con ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico; 10 11) convertir opcionalmente el producto de 10 en una sal.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R es alquilo (C1-C6) .

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R es alquilo (C1-C4) . 15

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R es etilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que X1 es bencilo y X2 es bencilo.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R’ es etilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal quiral es ácido (+) -2, 3-dibencil-D-tartárico.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la desprotección es con H2/Pd/C o formiato de amonio/Pd/C. 25

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido de Lewis es tetraalcóxido de titanio.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el tetraalcóxido de titanio es Ti (OiPr) 4 (isopropóxido de titanio

(IV) ) . 30

11. Procedimiento según la reivindicación 1 que comprende:

1) convertir un compuesto que es 4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo en una sal;

2) convertir la sal de 4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo en 4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1carboxilato de etilo;

3) tratar el 4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-carboxilato de etilo con un hidruro o hidróxido de metal alcalino para producir N, N-dibencil-3-metoxipiperidin-4-amina;

4) preparar una sal quiral del isómero cis de N, N-dibencil-3-metoxipiperidin-4-amina poniendo en contacto la N, Ndibencil-3-metoxipiperidin-4-amina con aproximadamente 0, 5 equivalentes de ácido (+) -2, 3-dibenzoil-D-tartárico y aislando la sal quiral del isómero cis de N, N-dibencil-3-metoxipiperidin-4-amina producida de ese modo;

5) recristalizar opcionalmente el producto de 4;

6) basificar el producto de 4 ó 5 para producir la forma de base libre del producto de 4 ó 5;

7) poner en contacto el producto de 6 con 6-bromohexanoato de etilo para producir 6- ( (3S, 4R) -4- (dibencilamino) -350 metoxipiperidin-1-il) hexanoato de etilo;

8) esterificar el 6- ( (3S, 4R) -4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de etilo con (R) -quinuclidin-3-ol y un ácido de Lewis para producir 6- (3S, 4R) -4- (dibencilamino) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R) -quinuclidin-3-ilo;

9) desproteger el grupo 4-amino del producto de 8 para producir 6- ( (3S, 4R) -4-amino-3-metoxipiperidin-1il) hexanoato de (R) -quinuclidin-3-ilo;

10) acilar el producto de 9 con ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico para producir 6- ( (3S, 4R) -4- (4-amino-5-cloro2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-3-il) hexanoato de (R) -quinuclidin-3-ilo; 60

11) convertir opcionalmente el producto de 10 en una sal.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la sal de la etapa 1 es HCl.

13. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el hidróxido de metal alcalino de la etapa 3 es KOH.

14. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la sal quiral de la etapa 4 es ácido (+) -2, 3-dibenzoil-Dtartárico.

15. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el ácido de Lewis es Ti (OiPr) 4 (isopropóxido de titanio (IV) ) ;

16. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la desprotección del grupo 4-amino se realiza con H2/Pd/C.

17. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la acilación del producto de 9 se realiza en presencia de 15 cloruro de pivaloílo.