Métodos de tratamiento o prevención de la emesis usando secretagogos de hormona de crecimiento.

Secretagogo de hormona de crecimiento para su uso para tratar a un sujeto que tiene o que corre el riesgode desarrollar emesis,

estando representado el secretagogo de hormona de crecimiento mediante lafórmula estructural III o XIV, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Métodos de tratamiento o prevención de la emesis usando secretagogos de hormona de crecimiento Antecedentes de la invención La emesis es un efecto secundario bien conocido y frecuente de agentes quimioterápicos contra el cáncer, tales como cisplatino. Provoca graves problemas en la quimioterapia contra el cáncer, y en algunos pacientes la emesis es tan grave que la terapia debe interrumpirse. Por tanto, se administran a menudo agentes antieméticos con el fin de aliviar este efecto secundario del agente quimioterápico contra el cáncer. Los agentes antieméticos empleados son habitualmente derivados de benzamida, tales como metoclopramida, que tienen actividad antagonista de dopamina. En vista de su actividad antagonista de dopamina, derivados de benzamida tales como metoclopramida muestran por sí mismos efectos secundarios graves y no deseados, tales como efectos extrapiramidales, es decir, discinesia tardía, distonía aguda, acatisia y temblor. Otros fármacos antieméticos incluyen antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, ondansetrón; corticosteroides, por ejemplo, dexametasona; y antagonistas de NK1, por ejemplo, aprepitant. Estos tratamientos no logran abordar de manera adecuada las necesidades del paciente.

En vista de lo anterior, es altamente deseable un tratamiento eficaz para la emesis que minimice o elimine uno o más de los efectos secundarios de las terapias que están disponibles actualmente.

El documento US 2007/021331 da a conocer determinados compuestos macrocíclicos activos en la estimulación de la motilidad gastrointestinal.

El documento US 2005/0277677 da a conocer un grupo de derivados de pirrolidinilo propuestos para tratar la emesis.

Liu et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2006, 58 (3) , p. 326-333 y Rudd et al., Neuroscience Letters, 2006, 392, n.º 1-2, p. 79-83, dan a conocer los efectos antieméticos y antidispépticos del polipéptido grelina.

Paul et al., Organic Process Research & Development, 2006, 10 (2) , p. 339-345 dan a conocer ensayos clínicos en curso del compuesto RC-1291 sobre la caquexia del cáncer.

Yang et al., Journal of Medicinal Chemistr y , 1998, 41 (14) , p. 2439-2441 dan a conocer el compuesto éster etílico del ácido 1-[2 (R) - (2-amino-2-metilpropionilamino) -3- (1H-indol-3-il) propionil]-3-bencilpiperidin-3 (S) -carboxílico como secretagogo de hormona de crecimiento.

El documento WO 01/34593 y el documento US 6.576.648 dan a conocer el compuesto 2-amino-N-[ (1R) -2-[ (3R) -3bencil-3- (N, N’, N’-trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il]-1- (1H-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil]-2-metilpropionamida como secretagogo de hormona de crecimiento.

El documento US 2007/037751 da a conocer el uso de compuestos de secretagogo para tratar la caquexia del cáncer.

El documento US 6.303.620 y el documento US 6.919.315 dan a conocer familias adicionales de compuestos como secretagogos de hormona de crecimiento.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a composiciones y a su uso para tratar a sujetos que tienen o que corren el riesgo de tener emesis. La invención también proporciona composiciones y su uso para el tratamiento de la carga de síntomas del cáncer tal como se mide mediante la prueba de ASAS. Los usos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de secretagogo de hormona de crecimiento o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Las composiciones y los usos médicos de la invención son útiles para proporcionar alivio a un paciente que experimenta un estado emetogénico o a los que experimentan síntomas de cáncer. La presente composición es particularmente eficaz para tratar a pacientes que se someten, que están a punto de someterse o que se recuperan de la quimioterapia para una enfermedad mortal, tal como cáncer. Sin embargo, otros estados, tales como vértigo, cinetosis, SIDA, intoxicación alimentaria y otras enfermedades e infecciones agudas o crónicas que provocan náuseas, emesis o síntomas asociados de los mismos, pueden tratarse eficazmente mediante las composiciones y los usos médicos dados a conocer en el presente documento.

La invención proporciona el tratamiento de la emesis en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad eficaz de un secretagogo de hormona de crecimiento o una sal, hidrato, amidas o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como se describe en el presente documento.

La invención proporciona adicionalmente kits y composiciones farmacéuticas que comprenden los secretagogos de hormona de crecimiento de la invención para el tratamiento de emesis, náuseas o vómitos. Los kits y las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente una o más composiciones antiemetogénicas,

antináuseas o antináuseas adicionales. Composiciones farmacéuticas preferidas de la invención comprenden el compuesto de fórmula III formulado para administrarse por vía oral para el tratamiento de emesis.

Descripción detallada de la invención La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que agonistas del receptor de grelina administrados por vía oral reducían las náuseas cuando se administraban a pacientes con cáncer y reducían la carga de síntomas del cáncer de un sujeto que tiene cáncer y/o que se somete a tratamiento contra el cáncer. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones y su uso para el tratamiento o la prevención de náuseas y síndromes eméticos y para reducir la carga de síntomas del cáncer de un sujeto. Los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de secretagogo de hormona de crecimiento o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El secretagogo de hormona de crecimiento es un compuesto representado mediante cualquiera de las fórmulas III, XIV o una sal, hidrato, amina o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona el tratamiento o la prevención de las náuseas o los estados eméticos administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de secretagogo de hormona de crecimiento o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende adicionalmente administrar uno o más agentes antieméticos adicionales. Los usos médicos y las composiciones de la invención son útiles, por ejemplo, para tratar o prevenir náuseas en sujetos que reciben tratamiento quimioterápico para un trastorno proliferativo celular, por ejemplo, cáncer.

SECRETAGOGOS DE HORMONA DE CRECIMIENTO/AGONISTAS DE GRELINA

Tal como se usa en el presente documento, “secretagogo de hormona de crecimiento” se refiere a una sustancia (por ejemplo, una molécula, un compuesto) que promueve (induce o potencia) al menos una función característica de un receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (receptor de GHS) . Secretagogos de hormona de crecimiento a modo de ejemplo son miméticos de grelina tales como agonistas de grelina. Por ejemplo, el compuesto de secretagogo de hormona de crecimiento o agonista de grelina se une al receptor de GHS o receptor de grelina (es decir, es un agonista del receptor de GHS o grelina) e induce la secreción de hormona de crecimiento. Puede identificarse un compuesto que tiene actividad de agonista del receptor de GHS (por ejemplo, un agonista del receptor de grelina o receptor de GHS) y evaluarse su actividad mediante cualquier método adecuado. Por ejemplo, la afinidad de unión de un agonista del receptor de GHS al receptor de GHS puede determinarse empleando ensayos de unión al receptor y la estimulación de la hormona de crecimiento puede evaluarse tal como se describe en la patente estadounidense n.º 6.919.315.

Los receptores de GHS o de grelina (GRLN) se expresan en el hipotálamo, la hipófisis y el páncreas, entre otros tejidos. La activación de estos receptores en la hipófisis induce la secreción de hormona de crecimiento. Además de inducir la secreción de hormona de crecimiento, estudios recientes han mostrado que los secretagogos de hormona de crecimiento pueden aumentar el apetito y el peso corporal. A dosis típicas, se sabe también que los secretagogos de hormona de crecimiento inducen la secreción de IGF-1. Compuestos de secretagogo de hormona de crecimiento a modo de ejemplo son los descritos en las patentes estadounidenses n.os 6.303.620, 6.576.648, 5.977.178, 6.566.337, 6.083.908, 6.274.584 y la patente estadounidense n.º 6.919.315.

En una realización de la invención, el secretagogo de hormona de crecimiento es 2-amino-N-{ (1R) -2-[3-bencil-3 (N, N, N’-trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il]-1- ( (1H-indol-3-il) -2-oxoetil}-2-metilpropionamida,... [Seguir leyendo]

1. Secretagogo de hormona de crecimiento para su uso para tratar a un sujeto que tiene o que corre el riesgo de desarrollar emesis, estando representado el secretagogo de hormona de crecimiento mediante la fórmula estructural III o XIV, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo

2. Secretagogo de hormona de crecimiento según la reivindicación 1 tal como se define mediante la fórmula estructural III o XIV, para su uso para tratar o prevenir la emesis en un sujeto o para el uso para tratar a un sujeto que tiene o que corre el riesgo de desarrollar emesis.

3. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en la reivindicación 1, para mejorar la 10 puntuación del sistema de evaluación de síntomas de Anderson (ASAS) en un sujeto.

4. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en la reivindicación 1 tal como se define en la fórmula III, en una forma para administración oral para mejorar la puntuación del ASAS en un sujeto.

5. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en las reivindicaciones 2 ó 3, para el tratamiento de un sujeto que recibe quimioterapia.

6. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en las reivindicaciones 2 ó 3, en una dosificación de entre aproximadamente 25 mg/día -150 mg/día.

7. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en la reivindicación 6, para su administración en una cantidad de entre aproximadamente 50 mg/día -100 mg/día.

8. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en la reivindicación 7, para su administración 20 a una cantidad de aproximadamente 50 mg/día.

9. Composición farmacéutica que comprende un secretagogo de hormona de crecimiento según se define en la reivindicación 1, uno o más agentes antieméticos adicionales y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende entre aproximadamente 10 mg y

150 mg, opcionalmente entre aproximadamente 10 mg y 100 mg, particularmente entre aproximadamente 10 mg y 50 mg, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg y 25 mg y de manera particularmente preferible entre aproximadamente 10 mg y 15 mg del secretagogo de hormona de crecimiento de fórmula III.

11. Secretagogo de hormona de crecimiento para el uso indicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en una forma para administración oral o intravenosa.