USO DE PALONOSETRÓN PARA TRATAR LA NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS POSTOPERATORIOS.

Uso de desde 0,025 hasta 0,250 mg de una cantidad tratante eficaz de palonosetrón en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO) en un ser humano,

en el que dicho palonosetrón está contenido en una formulación líquida a una concentración que varía desde 0,03 hasta 0,2 mg/ml, y en el que dicho palonosetrón se administra en una ventana de aproximadamente 4 horas antes de la operación hasta aproximadamente 4 horas después de la operación

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención desvela usos médicos para tratar las náuseas y los vómitos postoperatorios, así como la emesis de forma general, con antagonistas del receptor de la 5-HT3. En particular, la invención desvela usos 5 médicos para reducir las náuseas y los vómitos postoperatorios y otros episodios eméticos con palonosetrón.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO) son una de las consecuencias más habituales de muchos procedimientos anestésicos y quirúrgicos. Las NVPO pueden provocar graves efectos secundarios tales como deshidratación, desequilibrio electrolítico, hernias gástricas, dehiscencia de suturas, desgarros esofágicos y fatiga 10 muscular. Aparte de las complicaciones médicas, las NVPO pueden provocar que los pacientes experimenten ansiedad a la hora de sufrir otra cirugía. Debido al retraso en la recuperación y en el alta hospitalaria, así como el incremento de los cuidados médicos, las NVPO añaden un coste sustancial a un ya sobrecargado sistema sanitario.

Típicamente, las NVPO aparecen en las 24 horas tras la cirugía. Al menos entre el 25 y el 40% de los pacientes quirúrgicos tienen NVPO. Las NVPO se han correlacionado con la edad, la obesidad, el tipo y la duración de la 15 cirugía, la duración de la anestesia general, la cantidad de manipulación visceral, una ambulación temprana, el uso de analgésicos opiáceos postoperatorios, y el dolor. La incidencia de las NVPO tiene un promedio de entre el 20 y el 30% según los tipos de cirugía (Watcha, M. F. y White, P. F. (1992) "Post-Operative narusa nad voimiting: its etiology, treatment and prevention". Anesthesiology, 77: 162-184), sin embargo, cinco tipos generales de procedimientos quirúrgicos (los otorrinolaringológicos, de ojo; ginecológicos; gastrointestinales; y cardiovasculares) 20 suponen aproximadamente el 69% de todos los casos de NVPO.

Ningún fármaco individual ni clase de fármacos es completamente eficaz para controlar las NVPO. Se ha sugerido que la terapia profiláctica antiemética puede ser más rentable en comparación con el tratamiento de los síntomas establecidos cuando las operaciones están asociadas con un alto riesgo de emesis (Watcha MF y Smith I. (1994) “Cost-effectiveness analysis of anti-emetic therapy for ambulatory surgery". J Clin Anesth, 6: 370-7). 25

El número de operaciones realizadas por año en el mundo occidental y en Japón es del orden de 65 millones. Muchos anestesistas y anestesiólogos usan actualmente antieméticos de forma profiláctica, tal como una dosis baja de metoclopramida (10 mg) pre o perioperatoria, y muchos no usan ningún antiemético profiláctico debido a la baja eficacia de los agentes actuales combinada con los problemáticos efectos secundarios, tales como reacciones distónicas y somnolencia. Por lo tanto, hay presente una necesidad de un antiemético más seguro y eficaz en las 30 NVPO.

Se cree que las NVPO están mediadas por los receptores de la serotonina (5 hidroxitriptamina, 5HT) en el tracto gastrointestinal, el núcleo solitario y la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema. Algunos factores contribuyentes incluyen la liberación de la 5HT desde las células enterocromafines del intestino delgado, que conduce a la estimulación de las fibras aferentes vagales, que a su vez provoca la liberación de la 5HT en el área 35 postrema y dirigen la estimulación de la zona gatillo quimiorreceptora por los opiáceos y los fármacos anestésicos. Aunque la estimulación vestibular no está mediada por los receptores de la 5HT3, cuando está incrementada por los efectos de los fármacos anestésicos residuales, también contribuye a las NVPO.

Existen nueve grupos de agentes que se usan químicamente para el tratamiento de la emesis, que incluyen: anticolinérgicos (por ejemplo, escopolamina), antihistamínicos (por ejemplo, hidroxicina, prometacina), fenotiacinas, 40 butirofenonas (por ejemplo, droperidol), cannnabinoides, benzamidas, glucocorticoides y benzodiacepinas (Merck Manual (1992) Merck Research Laboratories):

En años recientes se ha desarrollado una clase adicional de fármacos, denominados antagonistas de los receptores de la 5-HT3 (5-hidroxitriptamina), que tratan la emesis antagonizando las funciones cerebrales asociadas con el receptor de la 5-HT3. Véase "Drugs Acting on 5-Hydroxytryptarnine Receptors" (23 de septiembre de 1989) The 45 Lancet y las referencias citadas en este documento. Los antagonistas competitivos del receptor de la 5-HT3 se usan clínicamente como agentes antieméticos. Estos agentes incluyen: ondansetrón (Zofran, GlaxoWelcome), granisetrón (Kytril, SmithKline Beecham) y tropisetrón (Navoban, Sandoz), y dolasetrón (Anzeniet, Aventis). En el momento actual, los antagonistas competitivos de la 5-HT3, en combinación con el corticosteroide dexametasona, representan la mejor profilaxis y tratamiento de las náuseas y/o los vómitos agudos. 50

La patente de EE.UU. Nº 4.695.578, de Glaxo desvela composiciones de 1,2,3,9-tetrahidro-3-imidazol-1-ilmetil-4H-carbazol-4-onas (ondansetrón, Zofran), potentes antagonistas selectivos de los receptores de la 5-HT, útiles en el tratamiento de la migraña y de alteraciones psicóticas tales como la esquizofrenia, mientras que las patentes de EE.UU. Nos 4.753.789, 4.929.632, 5.240.954, 5.578.628, 5.578.632, 5.922.749, 5.955.488 y 6.063.802, también de Glaxo, reivindican estos compuestos para el alivio de las náuseas y los vómitos. La FDA ha aprobado Zofran para 55 las NVPO, sin embargo, se han apreciado efectos secundarios negativos en los ensayos clínicos postoperatorios.

Los más habituales son vértigos, dolor de cabeza, somnolencia, sedación y estreñimiento. Otros efectos secundarios son diarrea, sequedad bucal y erupción cutánea. Adicionalmente, la semivida sérica del ondansetrón es del orden de 5,5 horas (Physicians desk reference (2002)), y por lo tanto, a menudo el tratamiento de las NVPO requiere dosis múltiples. Además, el nivel de la dosis puede variar ampliamente dependiendo de la implicación del médico. Adicionalmente, se ha sugerido que Zofran puede administrarse en tres dosis de 8 mg o tan lentamente como en 5 inyección intravenosa (Dupeyron, y col. (1993) "The effect of oral Ondansetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting after major gynaecological surgery performed under general anesthesia" Anaesthesia v48, págs. 214-18 (1993); Sung y col. "A double blind; placebo controlled pilot study examining the effectiveness of intravenous ondansetron in the prevention of postoperative nausea and emesis”, J. Clin Anesth v5, págs. 22-29 (1993); McKenzie y col. "A randomized, double blind pilot study examining the use of intravenous ondansetron in the 10 prevention of postoperative nausea and vomiting in female inpatients" J. Clin. Anesth. V5, págs. 30-36 (1993)).

Actualmente se usa Kytril (clorhidrato de granisetrón), un agente bloqueante selectivo del receptor de la 5-HT3 tanto para la prevención como para el tratamiento de las NVPO. Las patentes de EE.UU. Nos 5.952.340, 4.886.808, 4.937.247, 5.034.398 y 6.294.548, de SmithKLine Beecham, depositadas el 23 de mayo 1996, desvelan un procedimiento de tratamiento de las NVPO mediante la administración de granisetrón a pacientes quirúrgicos. Las 15 patentes afirman que puede administrarse granisetrón por vía intravenosa, preoperatoriamente, perioperatoriamente o postoperatoriamente. Cuando se usa para la prevención, Kytril se administra justo antes o durante la cirugía para evitar la aparición de las NVPO. En el caso de tratamiento, Kytril se administra a un paciente que experimenta NVPO una vez finalizada la cirugía. Sin embargo, Kytril puede provocar dolor de cabeza, estreñimiento, debilidad, somnolencia o diarrea. También se ha encontrado que la semivida plasmática de Kytril es inferior a un día, variando 20 entre 1,77-17,73 horas.

Dolasetrón se usa para prevenir las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia antineoplásica, la anestesia o la cirugía. Los usos de este compuesto se detallan en las patentes de EE.UU. Nos 4.906.755 y 5.011.846, dirigidas a un grupo de ésteres hexahidro-8-hidroxi-2,6-metano-2H-quinolizin-3(3H)-onas útiles en el tratamiento de alteraciones que incluyen el vómito inducido por fármacos, la estimulación de la motilidad gástrica. 25 Adicionalmente, la semivida sérica del dolasetrón es de sólo aproximadamente 7,5 horas (Physicians Desk Reference (2002)); por lo tanto, el tratamiento de las NVPO podría requerir la administración de dosis... [Seguir leyendo]

1. Uso de desde 0,025 hasta 0,250 mg de una cantidad tratante eficaz de palonosetrón en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO) en un ser humano, en el que dicho palonosetrón está contenido en una formulación líquida a una concentración que varía desde 0,03 hasta 0,2 mg/ml, y en el que dicho palonosetrón se administra en una ventana de aproximadamente 4 5 horas antes de la operación hasta aproximadamente 4 horas después de la operación.

2. El uso según la reivindicación 1 en el que dicha dosis de medicamento se usa como una medicación de rescate.

3. El uso según la reivindicación 1 en el que dicho medicamento comprende 0,025, 0,05 ó 0,075 mg de palonosetrón. 10

4. El uso según la reivindicación 1 en el que dicha concentración es de 0,05 mg/ml de palonosetrón.

5. El uso según la reivindicación 1 en el que dicha dosis de medicamento comprende un único vial de dosis unitaria que comprende de 0,1 a 10 ml de disolución.

6. El uso según la reivindicación 1 en el que dicha dosis de medicamento es una disolución oral.

7. El uso según la reivindicación 1 en el que dicha dosis de medicamento es una disolución intravenosa. 15

8. El uso según la reivindicación 6 o la reivindicación 7 en el que dicha dosis de medicamento tiene un pH desde 4,5 hasta 5,5.

9. Uso según la reivindicación 1 en el que dicho medicamento es una disolución oral/intravenosa y tiene un pH de desde 4,5 hasta 5,5, y comprende adicionalmente un agente quelante y/o un tampón.

10. El uso según la reivindicación 9 en el que dicha dosis de medicamento comprende 0,025, 0,05 ó 0,075 mg de 20 palonosetrón.

11. El uso según la reivindicación 9 en el que dicho palonosetrón está presente a una concentración de desde 0,03 hasta 0,2 mg/ml.

12. El uso según la reivindicación 9 en el que dicha dosis de medicamento se usa como una medicación de rescate. 25

13. El uso según la reivindicación 9 en el que dicha dosis de medicamento comprende un único vial de dosis unitaria que comprende desde 0,1 hasta 10,0 ml de disolución.

14. El uso según la reivindicación 9 en el que dicha dosis de medicamento es una disolución oral.

15. El uso según la reivindicación 9 en el que dicha dosis de medicamento es una disolución intravenosa.

16. El uso según una de las reivindicaciones 1 ó 9 en el que dichas NVPO son unas NVPO de comienzo 30 retrasado.

17. El uso según una de las reivindicaciones 1 ó 9 en la elaboración de una dosis de medicamento para el tratamiento o la prevención de las NVPO como un único vial de dosis unitaria que comprende desde 0,1 hasta 10,0 ml de disolución durante un periodo de siete días desde el evento inductor de la emesis.

18. El uso según la reivindicación 1 ó 9 en una cantidad de desde 0,025 hasta 0,20 mg de palonosetrón. 35