Método de hiperestimulación ovárica controlada y kit farmacéutico para uso en este método.

Uso de hormona luteinizante recombinante (recLH) en la fabricación de una composición farmacéutica para usoen un método de hiperestimulación ovárica controlada (COH) en una hembra de mamífero,

comprendiendo dichométodo la administración a dicha hembra de:

* hormona estimuladora del folículo recombinante (recFSH) u hormona estimuladora del folículo urinaria(uFSH) en una cantidad equivalente a una dosis diaria subcutánea de 1 a 15 U.I. de FSH por Kg de pesocorporal para estimular desarrollo folicular múltiple;

* un antagonista de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad equivalente a una dosisdiaria subcutánea de 0,8-4,0 mg de ganirelix para prevenir un incremento repentino prematuro de LH, dichoantagonista de GnRL se selecciona entre el grupo que consiste en ganirelix, cetrorelix y mezclas de los mismos;

* recLH en una cantidad equivalente a una dosis diaria subcutánea entre 2 y 15 U.I. de recLH por kg de pesocorporal para prevenir o suprimir los síntomas de deficiencia de LH que son resultado de la administración delantagonista de GnRH,

a lo que sigue la administración de una sustancia que induce la meiosis y la luteinización (ML) que se seleccionaentre el grupo que consiste en gonadotropina coriónica urinaria (uCG), CG recombinante, LH recombinante, GnRH ouna mezcla de las mismas en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 5.000-10.000 U.I. degonadotropina coriónica humana urinaria (uhCG), en la que dicho tratamiento con recFSH o uFSH se comienza nomás tarde de 6 días después de la menstruación hasta el día antes de la administración de la sustancia de ML, ydichos antagonista de GnRH y recLH se administran desde el día 6 del tratamiento con recFSH o uFSH hasta un díaantes de la administración de la sustancia de ML.

Método de hiperestimulación ovárica controlada y kit farmacéutico para uso en este método

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención concierne a un método de hiperestimulación ovárica controlada en hembras de mamíferos. Más en particular, la invención se refiere a un método de hiperestimulación ovárica controlada para tratar la infertilidad en mamíferos, método que comprende la administración a una hembra de mamífero de una sustancia que tiene actividad de hormona estimuladora del folículo (sustancia de FSH) en una cantidad eficaz para estimular desarrollo folicular múltiple y de un antagonista de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad suficiente para prevenir que se produzca un incremento repentino prematuro de LH, a lo que sigue la administración de una sustancia que induce meiosis y luteinización (sustancia de ML) en una cantidad eficaz para estimular la reanudación de la meiosis y la luteinización.

Se describe también un kit farmacéutico para uso en el presente método de hiperestimulación ovárica controlada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En las hembras de los mamíferos la función ovárica está regulada por hormonas pituitarias, llamadas gonadotropinas. Las gonadotropinas mejor conocidas son la hormona estimuladora del folículo (FSH) , que produce la maduración del folículo, y la hormona luteinizante (LH) , que produce la ovulación.

Después de cada menstruación, los ovarios son estimulados por la FSH liberada por la pituitaria para que hagan crecer una cohorte de folículos. Cada uno de estos folículos contiene un oocito (célula huevo) que está envuelto en un globo de células granulosas. Durante el crecimiento de los folículos se van formando varias capas de células granulosas. Gradualmente, un folículo llega a hacerse dominante y los otros se hacen atréticos y degeneran por apoptosis. La maduración del folículo durante el ciclo menstrual normal se produce en 12-14 días. A medida que aumenta el número de células granulosas, se segrega más estrógeno en estas células.

Una vez que el folículo dominante ha alcanzado la madurez, el folículo se romperá (ovulará) bajo la acción de un incremento repentino de LH que se libera por la pituitaria en respuesta al aumento del nivel de estrógeno del suero sanguíneo (retroalimentación positiva) . El oocito se descarga desde el folículo a la ampolla de la trompa de Falopio, donde tiene lugar la fertilización. En 5-7 días, el oocito es trasportado al útero, donde se puede producir la implantación en la fase lútea media.

El folículo que ha descargado el oocito se transforma en un nuevo órgano que produce hormonas, el cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo produce progesterona junto con estrógenos. El cuerpo lúteo tiene una vida limitada de 12-14 días aproximadamente. Después de dicho período, deja de funcionar, y como resultado cae el nivel de estrógenos y progesterona en sangre. Esta disminución de progesterona produce la necrosis de las paredes interiores del útero y con ello la menstruación.

En particular en el área de inducción de la ovulación, las últimas décadas han puesto de manifiesto el desarrollo y la introducción comercial de numerosos fármacos que ayudan a la gestión de la fertilidad de las parejas infértiles. Estos incluyen, entre otros, antiestrógenos (como citrato de clomifeno y citrato de tamoxifeno) , GnRH pulsátil, gonadotropinas purificadas y recombinantes, y agonistas y antagonistas de GnRH. Los fármacos específicos que se usan y los regímenes de administración que se eligen dependen mucho de la finalidad del tratamiento, por ejemplo inducción de mono-ovulación en hembras anovuladoras o hiperestimulación ovárica controlada (COH) para inducir desarrollo folicular múltiple como elemento de las tecnologías de reproducción asistida (ART) . Ejemplos de métodos de ART que se usan ampliamente para tratar la infertilidad de factor femenino y/o masculino incluyen inseminación intrauterina (IUI) y fertilización in vitro (IVF) . Se puede llevar a cabo IVF con o sin inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) e incluye una etapa subsiguiente de transferencia de embrión.

Hoy en día la COH se usa ampliamente en ART. Los primeros resultados con COH fueron decepcionantes como resultado de que se producía incremento repentino prematuro de LH en 30% de los casos aproximadamente. Dicho incremento repentino prematuro de LH puede incitar a la ovulación de oocitos que aun no han alcanzado la madurez y/o puede frustrar la recolección de oocitos para fertilización in vitro (IVF) . Se ha encontrado que la introducción de agonistas de GnRH permitía la prevención de incrementos repentinos prematuros de LH así como la programación de ciclos de tratamiento. Hasta ahora, se usan agonistas de GnRH en la mayoría de los ciclos. Sin embargo, los agonistas de GnRH no son convenientes (período de tratamiento largo) , pueden inducir quistes ováricos, son costosos y no están exentos de efectos adversos (efectos colaterales, aumento de incidencia de Síndrome de Hiperestimuación Ovárica (OHSS) , etc.) .

Recientemente se han introducido antagonistas de GnRH para prevenir incrementos repentinos prematuros de LH y para evitar los problemas relacionados con el uso de agonistas de GnRH. El documento WO 98/58657 (AKZO NOBEL) sugiere que una dosis diaria entre 0, 125 mg y 1 mg de ganirelix previene que ocurran subidas prematuras de LH y al mismo tiempo mantiene LH suficiente para soportar la maduración folicular y la biosíntesis de estrógeno.

Igualmente, el documento CN 1 199 642 (ASTA Medica) describe que la administración diaria subcutánea de cetrorelix en una cantidad de 0, 1-0, 5 mg suprime selectivamente la secreción de LH.

Sin embargo, hay dudas respecto a las tasas de embarazo que se observan con protocolos que usan antagonistas de GnRH. Varios estudios han indicado que las tasas de embarazo para antagonistas de GnRH son más bajas que las conseguidas con agonistas de GnRH. El documento WO 01/00227 (AKZO NOBEL) que se ha publicado recientemente, informa de que no se ha encontrado relación entre la tasa de implantación y el nivel de LH, pero que existe una relación entre los niveles de antagonista de GnRH y la tasa de implantación. En dicha solicitud se propone administrar antagonista de GnRH en una cantidad que depende del peso corporal. Los niveles que se proponen están entre 128 y 264 !g por día.

A partir de lo anterior será evidente que el uso con éxito de antagonista de GnRH depende de definir con precisión la dosis adecuada para prevenir eficazmente el incremento repentino de LH sin rebajar demasiado los niveles de LH endógena. Dado que la dosis adecuada depende mucho de los atributos fisiológicos individuales, tales como el peso corporal, el uso de una dosificación fija para todas las hembras está unido a conducir a incrementos repentinos prematuros de LH en algunas de ellas, y tasas malas de implantación y embarazo en otras. Esto quiere dar a entender que para conseguir tasas de tratamiento con mucho éxito, es necesario ajustar las dosificaciones sobre base individual. No obstante, el ajuste individual de los niveles de dosificación según se propone en el documento WO 01/00227 tiene el inconveniente de que la autoadministración ya no es una opción, o que se requiere un surtido de unidades de dosificación que contengan diferentes cantidades de agonista de GnRH.

Así pues, hay necesidad de un método de COH robusto que emplee un antagonista de GnRH y que se comporte al menos igual de bien que métodos similares que usan agonistas de GnRH, en términos de prevención de incrementos repentinos de LH y tasas de implantación y embarazo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que el objetivo anteriormente mencionado se puede llevar a la práctica mediante un protocolo de COH que comprende la co-administración de una sustancia de FSH para estimular desarrollo folicular múltiple, una dosis relativamente alta de un antagonista de GnRH (equivalente a una dosis subcutánea de al menos 0, 5 mg de ganirelix) para asegurar la prevención de un incremento repentino prematuro de LH y una sustancia de LH. Se ha encontrado que la co-administración de sustancia de LH facilita la administración de antagonista de GnRH a niveles de dosificación elevados sin efecto adverso alguno por ejemplo sobre las tasas de implantación o embarazo. Además, se encontró que la administración de dosificaciones más altas de antagonista de GnRH proporciona mejor prevención de incrementos repentinos prematuros de LH.

Otro beneficio importante de la administración combinada de una dosis relativamente alta de antagonista de GnRH y una sustancia de LH reside en el hecho de que es posible formular un... [Seguir leyendo]

1. Uso de hormona luteinizante recombinante (recLH) en la fabricación de una composición farmacéutica para uso en un método de hiperestimulación ovárica controlada (COH) en una hembra de mamífero, comprendiendo dicho método la administración a dicha hembra de:

• hormona estimuladora del folículo recombinante (recFSH) u hormona estimuladora del folículo urinaria (uFSH) en una cantidad equivalente a una dosis diaria subcutánea de 1 a 15 U.I. de FSH por Kg de peso corporal para estimular desarrollo folicular múltiple;

• un antagonista de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad equivalente a una dosis diaria subcutánea de 0, 8-4, 0 mg de ganirelix para prevenir un incremento repentino prematuro de LH, dicho antagonista de GnRL se selecciona entre el grupo que consiste en ganirelix, cetrorelix y mezclas de los mismos;

• recLH en una cantidad equivalente a una dosis diaria subcutánea entre 2 y 15 U.I. de recLH por kg de peso corporal para prevenir o suprimir los síntomas de deficiencia de LH que son resultado de la administración del antagonista de GnRH,

a lo que sigue la administración de una sustancia que induce la meiosis y la luteinización (ML) que se selecciona entre el grupo que consiste en gonadotropina coriónica urinaria (uCG) , CG recombinante, LH recombinante, GnRH o una mezcla de las mismas en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 5.000-10.000 U.I. de gonadotropina coriónica humana urinaria (uhCG) , en la que dicho tratamiento con recFSH o uFSH se comienza no más tarde de 6 días después de la menstruación hasta el día antes de la administración de la sustancia de ML, y dichos antagonista de GnRH y recLH se administran desde el día 6 del tratamiento con recFSH o uFSH hasta un día antes de la administración de la sustancia de ML.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista de GnRH se administra preferiblemente en una cantidad que no excede a la equivalente a una dosis diaria subcutánea de 3, 0 mg, más preferiblemente no excede a la equivalente a una dosis diaria subcutánea de 2, 5 mg.

3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la recFSH o uFSH, el antagonista de GnRH y la recLH se administran al menos una vez al día, preferiblemente por vía parenteral.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el tratamiento con recFSH o uFSH se comienza en el segundo día después de la menstruación.