Dispositivo para la eliminación de sustancias ligadas a proteínas.

Dispositivo para la diálisis de un fluido biológico que contiene sustancias que se unen a proteínas y que han deser eliminadas,

con

- un circuito (3) de líquido biológico y

- un dializador (1), estando previstos en el circuito de líquido de diálisis (2)

- como mínimo un medio (4; 6; 7; 8; 9) para solubilizar las sustancias que se unen a proteínas y que han deser eliminadas, y

- como mínimo un dispositivo (5) de diálisis, filtración o diafiltración,donde el líquido de diálisis para utilizar en el dispositivo contiene un material adsorbente para las sustancias aeliminar del fluido biológico,

caracterizado porque el medio (4; 6; 7; 8; 9) para solubilizar las sustancias que se unen a proteínas a eliminarincluye dos dispositivos (4) para regular el pH del líquido de diálisis a utilizar, donde un dispositivo (4) ajusta elpH del líquido de diálisis a emplear a un valor de 2,5-5 y donde ambos dispositivos (4) para regular el pH sedisponen en el circuito de diálisis de forma que al menos un dispositivo (5) para la diálisis, filtración odiafiltración se sitúa aguas abajo del primer dispositivo (4) y aguas arriba del segundo dispositivo (4).

Dispositivo para la eliminación de sustancias ligadas a proteínas La presente invención se refiere a un dispositivo para la extracción de sustancias ligadas a proteínas en un líquido biológico, en particular sangre o plasma sanguíneo, que contiene como mínimo un medio para modificar la proporción de la concentración del complejo toxina-proteína con respecto a la toxina libre y la proteína libre en un líquido de diálisis y opcionalmente en un fluido biológico. El concepto “toxina” se emplea aquí en un sentido muy amplio y se refiere por extensión a todas aquellas sustancias ligadas a proteínas que normalmente no se califican directamente como toxinas, por ejemplo medicamentos, electrolitos, hormonas, grasas, vitaminas, gases y productos de la descomposición metabólica, tales como la bilirrubina.

En diversas enfermedades, entre las que se encuentran principalmente la insuficiencia renal aguda o crónica, la insuficiencia hepática aguda o crónica o intoxicaciones exógenas, es necesario eliminar de la sangre sustancias patógenas que están disueltas en el agua plasmática o que están ligadas a proteínas. Mediante los procedimientos convencionales de hemodiálisis, hemofiltración o hemodiafiltración, la eliminación de sustancias ligadas a proteínas sólo se puede llevar a cabo en escasa medida.

Actualmente, la eliminación deficiente de sustancias ligadas a proteínas sólo desempeña un papel secundario en la sustitución de la función renal. Con una terapia de sustitución de la función renal, la esperanza de vida de los pacientes con insuficiencia renal agua o crónica se puede normalizar (si se recupera la función del órgano en caso de insuficiencia renal agua) o al menos prolongar varios años (en caso de pacientes que siguen requiriendo una terapia de sustitución de la función renal) .

La situación es muy diferente en caso de una insuficiencia hepática aguda o de una crisis aguda en una insuficiencia hepática crónica. En este caso, actualmente no existen métodos comparables a la terapia de sustitución de la función renal.

La función hepática se puede dividir esencialmente en dos funciones principales:

-la síntesis de proteínas de importancia vital y

-la destoxificación principalmente de toxinas ligadas a proteínas.

Actualmente, en principio, la sustitución de la función de síntesis sólo se puede llevar a cabo mediante un trasplante de hígado. Aunque ya se conocen los denominados "biorreactores" con células que desempeñan, como mínimo parcialmente, la función de síntesis de células hepáticas normales, actualmente éstos sólo se pueden utilizar experimentalmente y todavía no evidencian un rendimiento suficiente. El 20% aproximadamente de los pacientes de insuficiencia hepática aguda se somete a un trasplante de hígado, ya que no existe ningún procedimiento conocido para realizar la función de destoxificación y, en consecuencia, no se puede superar el tiempo necesario para la recuperación de la función hepática.

Las sustancias ligadas a proteínas deberían desempeñar un papel importante en la patogénesis de la encefalopatía hepática, del prurito hepático y del síndrome hepatorrenal. Entre estas sustancias patógenas, que en su mayoría están ligadas a la albúmina, se encuentran principalmente compuestos aromáticos tales como derivados fenólicos, derivados indólicos, derivados de furano o aminoácidos aromáticos, bilirrubina, ácidos carboxílicos de 4 a 7 carbonos, mercaptanos, sustancias análogas a la digitoxina y la benzodiazepina, y también cationes metálicos, como cationes de cobre, cationes de aluminio o cationes de hierro. La encefalopatía hepática es una de las enfermedades más importantes, ya que puede ser mortal y/o dejar secuelas.

Desde los años setenta existen numerosos enfoques para la sustitución de la función de destoxificación del hígado, que en su mayor parte están orientados a las técnicas de diálisis:

1. Hemodiálisis, hemofiltración o hemodiafiltración

Actualmente se aplican estos procedimientos convencionales en muchos pacientes de insuficiencia hepática, ya que, en la mayoría de los casos, en el último estadio de la enfermedad hepática se produce un síndrome hepatorrenal que también conduce a una insuficiencia renal que requiere diálisis. Sin embargo, mediante la aplicación de estos procedimientos no se logra una destoxificación suficiente de las sustancias ligadas a proteínas, sino que, en esencia, sólo se eliminan sustancias solubles en agua de bajo o medio peso molecular.

2. Hemoperfusión

En este procedimiento se hace pasar sangre o plasma a través de un material adsorbente (carbono y/o intercambiadores catiónicos o aniónicos) para eliminar las toxinas ligadas a proteínas (O’Grady JG, Gimson AE, O’Brien CJ, Pucknell A, Hughes RD, Williams R: Controlled trials of charcoal hemoperfusion and prognostic factors infulminant hepatic failure. Gastroenterology 94:1186-1192, 1988) . Éste método tiene la desventaja de no ser específico y, en consecuencia, al llevarse a cabo también se pueden eliminar sustancias de importancia vital de la sangre o el plasma.

3. Albúmina como material adsorbente con dos procedimientos diferentes A. Sistema MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System -Sistema de Recirculación de Adsorbentes Moleculares)

En el sistema MARS descrito en el documento EP 0 615 780 se utiliza una membrana de diálisis especial revestida de albúmina. El líquido de dializado recirculante, que contiene albúmina, se conduce a través de dos columnas de material adsorbente (carbono y resina) para eliminar las toxinas ligadas a la albúmina retirada del paciente por diálisis y para preparar los sitios de unión de la albúmina en el dializado para las toxinas (Stange J, Hassanein TI, Mehta R, Mitzner SR, Barlett RH: The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summar y of preclinical investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. Artif Organs 26:103-110, 2002) .

B. Diálisis con albúmina La diálisis con albúmina es un procedimiento similar a la hemodiálisis continua. Una característica de la terapia continua de sustitución de la función renal consiste en la utilización de flujos de dializado más lentos (1-2 l/h en comparación con 30 l/h en la diálisis normal) . A diferencia de la terapia continua de sustitución de la función renal clásica, en la diálisis con albúmina el dializado se mezcla con albúmina de tal modo que se forme una solución al 5% (Kreymann B, Seige M, Schweigart I, Kopp KF, Classen M: Albumin dialysis: effective removal of copper in a patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation: a new possibility for the elimination of protein-bound toxins. J Hepatol 31:1080-1085, 1999) . La utilización de albúmina se basa en que constituye la principal proteína portadora de toxinas ligadas a la albúmina en la sangre.

Los sistemas basados en albúmina anteriormente descritos conllevan un coste terapéutico elevado cuando se aplican con numerosos pacientes (en la actualidad, el coste de la terapia diaria en el caso del sistema MARS o de la diálisis con albúmina es de aproximadamente 2.500 euros) . Además, estos sistemas presentan una eficacia de destoxificación poco satisfactoria: en promedio, sólo una reducción de aproximadamente un 10-30% del nivel de bilirrubina como marcador de sustancias ligadas a proteínas. Si bien los procedimientos de diálisis basados en albúmina producen una mejoría de los síntomas de la encefalopatía hepática, no permiten alcanzar una normalización de los valores, también debido al elevado coste de la terapia.

Por tanto, la invención tiene por objeto poner a disposición un dispositivo de diálisis mediante el cual, en un solo paso, se puedan eliminar de forma sencilla y económica sustancias ligadas a proteínas, además de otras sustancias dializables no deseadas, de un fluido biológico.

Este objetivo se resuelve según la invención mediante un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1.

La consecución del objeto según la invención se basa en que, en un circuito de líquido de diálisis y opcionalmente en un circuito de fluido biológico, la proporción entre la concentración del complejo toxina-proteína y la toxina libre y la proteína libre se desplaza con un medio adecuado a favor de esta última, y acto seguido se retira la toxina. Análogamente, también se puede tratar de una proporción entre la concentración de la toxina adsorbida y la toxina libre y el material adsorbente.

Esta solución tiene la ventaja de que las sustancias, al estar... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo para la diálisis de un fluido biológico que contiene sustancias que se unen a proteínas y que han de ser eliminadas, con

- un circuito (3) de líquido biológico y

- un dializador (1) , estando previstos en el circuito de líquido de diálisis (2)

-como mínimo un medio (4; 6; 7; 8; 9) para solubilizar las sustancias que se unen a proteínas y que han de ser eliminadas, y

- como mínimo un dispositivo (5) de diálisis, filtración o diafiltración,

donde el líquido de diálisis para utilizar en el dispositivo contiene un material adsorbente para las sustancias a eliminar del fluido biológico,

caracterizado porque el medio (4; 6; 7; 8; 9) para solubilizar las sustancias que se unen a proteínas a eliminar incluye dos dispositivos (4) para regular el pH del líquido de diálisis a utilizar, donde un dispositivo (4) ajusta el pH del líquido de diálisis a emplear a un valor de 2, 5-5 y donde ambos dispositivos (4) para regular el pH se disponen en el circuito de diálisis de forma que al menos un dispositivo (5) para la diálisis, filtración o diafiltración se sitúa aguas abajo del primer dispositivo (4) y aguas arriba del segundo dispositivo (4) .

2. Dispositivo según la reivindicación 1 que incluye como mínimo un otro medio (4; 6; 7; 8; 9) para solubilizar sustancias que se unen a proteínas y que han de ser eliminadas seleccionado de entre el siguiente grupo:

- un dispositivo (6) para regular la temperatura de los líquidos a utilizar,

-un dispositivo (7) para añadir un producto de sustitución para diluir o modificar el contenido de sales de los líquidos a utilizar,

- un dispositivo (8) para añadir compuestos dializables que se unen a las sustancias a eliminar,

- un dispositivo (9) para irradiar con ondas los líquidos a utilizar.

3. Dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en el circuito (3) del fluido biológico está previsto como mínimo un medio (4; 6; 7; 8; 9) para solubilizar las sustancias que se unen a proteínas y que han de ser eliminadas.

4. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dispositivo (4) para regular el pH de los líquidos a utilizar incluye un dispositivo para añadir una base y un dispositivo para añadir un ácido.

5. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el dispositivo (6) para regular la temperatura incluye dispositivos de calentamiento o de refrigeración.

6. Dispositivo según la reivindicación 5, caracterizado porque el dispositivo (6) de calentamiento incluye un aparato de calefacción, un aparato de microondas o un aparato de infrarrojos y el dispositivo (6) de refrigeración consiste en un grupo frigorífico.

7. Dispositivo según la reivindicación 2, caracterizado porque el dispositivo (9) de irradiación consiste en un aparato de ultrasonidos.

8. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el circuito (3) del fluido biológico está previsto como mínimo otro dispositivo (5) de diálisis, filtración o diafiltración.

9. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el circuito (3) del fluido biológico están previstos un dispositivo (6) para calentar el líquido biológico hasta 45ºC y un dispositivo (6) para enfriar los líquidos a utilizar.

10. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque aguas arriba de la entrada al circuito de líquido de diálisis (2) o del circuito (3) del fluido biológico se dispone el dispositivo de calentamiento

(6) aguas abajo de un dispositivo (4) para regular el pH o de un dispositivo (7) para añadir un producto de sustitución.

11. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material adsorbente incluye albúmina.

12. Dispositivo según la reivindicación 11, caracterizado porque el líquido de diálisis contiene seroalbúmina humana en una concentración de entre 1 y 25 g por 100 ml, preferentemente de entre 2 y 10 g por 100 ml, de forma especialmente preferente de entre 4 y 6 g por 100 ml.

13. Dispositivo para la diálisis de un líquido biológico que contiene sustancias que se unen a proteínas y que han de ser eliminadas según una de las reivindicaciones 1 -10, caracterizado porque el líquido de diálisis a utilizar en el dispositivo no contiene material adsorbente alguno para las sustancias a eliminar del fluido biológico.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3