Procedimiento de fabricación farmacéutica para calentar suspensiones estériles de glucocorticoides.

Un método para preparar una suspensión estéril de un glucocorticosteroide que comprende las siguientes etapas:

(i) calentar una suspensión de glucocorticosteroide que comprende un glucocorticosteroide, agua y un tensioactivoen un recipiente de mezclado que comprende una línea de recirculación que incorpora un homogeneizador, paraesterilizar la suspensión de glucocorticosteroide,

(ii) recircular la suspensión de glucocorticosteroide mediante el homogeneizador (a) durante la etapa (i), (b) despuésde la etapa (i), (c) durante y después de la etapa (i), o (d) antes y durante y después de la etapa (i), yposteriormente,

(iii) mezclar la suspensión de glucocorticosteroide con agua estéril o con un líquido excipiente estéril que comprendeagua y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Procedimiento de fabricacion farmaceutica para calentar suspensiones esteriles de glucocorticoides.

Campo tecnico de la invención La presente invencion se refiere a un procedimiento de fabricacion farmaceutica y particularmente a un 5 procedimiento para esterilizar glucocorticosteroides.

Antecedentes de la invención Los farmacos esteriles proporcionan muchos beneficios, tanto medicamente como economicamente. Las ramificaciones medicas que requieren preparaciones de farmacos esteriles son claras porque el uso de preparaciones no esteriles puede someter al paciente a un riesgo innecesario de infeccion secundaria de microbios contaminantes, microbios que son por lo menos resistentes a los farmacos de la preparacion. Ademas, aunque el contaminante sea inocuo, su crecimiento puede producir perdida de los farmacos activos per se con posible generacion concomitante de subproductos toxicos. Desde el punto de vista economico, los farmacos contaminados tienen una vida util mas corta, lo que requiere un aumento de los gastos de produccion para reemplazar productos con mayor frecuencia.

Se necesitan metodos para la preparacion de productos esteriles para uso de los pacientes. Sin embargo, el problema asociado con muchos procedimientos de esterilizacion es que el procedimiento produce a menudo cambios desfavorables en el perfil del farmaco. Estos cambios en el perfil del farmaco pueden ir desde perdida de actividad hasta un aumento de los productos de degradacion que se crean, o una posible alteracion de las caracteristicas quimicas o fisicas del compuesto esterilizado. Estos problemas son especialmente acusados cuando se esterilizan glucocorticosteroides.

La esterilizacion de materiales se basa en el aporte de suficiente energia que sea letal para cualquier contaminacion microbiana potencial. Se han propuesto numerosos metodos para la esterilizacion de los glucocorticosteroides incluyendo calor, radiacion, y compuestos quimicos. Sin embargo, hasta hoy estos metodos a menudo dan como resultado la produccion excesiva de degradantes o una perdida de actividad del glucocorticosteroide que se esteriliza. Adicionalmente, como en el caso de formulaciones de glucocorticosteroides en suspension para inhalacion de dosis medidas, los procedimientos de esterilizacion utilizados comunmente a menudo producen cambios inaceptables en el tamano de particula del farmaco.

La esterilizacion quimica, en su mayor parte, se ha basado en la exposicion a compuestos toxicos, por ejemplo, oxido de etileno. Sin embargo, cuando se utiliza oxido de etileno para esterilizar glucocorticosteroides, se ha encontrado que quedan cantidades residuales de oxido de etileno en la preparacion del farmaco. El oxido de etileno es toxico y los niveles residuales estan a menudo por encima de los limites farmaceuticamente aceptables fijados por la mayoria de las agencias reguladoras.

La esterilizacion basada en la irradiacion es conocida y ha sido recomendada para los glucocorticosteroides (vease Ilium and Moeller en Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167- 174) . Sin embargo, se ha descrito una degradacion importante cuando se ha utilizado la irradiacion para esterilizar glucocorticosteroides micronizados.

El documento WO 00/25746 (Chiesi) describe un procedimiento para preparar una suspension de un glucocorticosteroide. En una primera etapa se mezcla un vehiculo acuoso en un turboemulsificador y se esteriliza por tratamiento con calor o por filtracion. En una segunda etapa se anade al vehiculo acuoso, un ingrediente activo micronizado (p.ej. un glucocorticosteroide) , pre-esterilizado por radiacion gamma.

El documento WO 03/086347 (Chiesi) describe alguna de las desventajas del documento WO 00/25746 y describe una mejora en el procedimiento de modo que el ingrediente activo se introduce en un turboemulsificador como un polvo haciendo el vacio en el turboemulsificador. De nuevo se esteriliza el ingrediente activo antes de su dispersion en el vehiculo acuoso.

Ninguno de estos documentos describe la esterilizacion por calentamiento de una suspension acuosa de un 45 glucocorticosteroide y por tanto no se ocupan del problema del crecimiento del tamano de particula durante las etapas de calentamiento y subsiguiente enfriamiento.

El documento US 3.962.430 (O'Neill) describe un metodo para la produccion de soluciones isotonicas esteriles de agentes medicinales. El metodo comprende anadir el agente medicinal a una solucion saturada de cloruro de sodio en agua a 100 DC. La solucion de farmaco/cloruro de sodio saturado se calienta entonces a 100-130 DC. Este 50 metodo, que supuestamente se basa en la teoria de que los iones de cloruro de sodio absorben el agua libre con lo que evitan la degradacion hidrolitica, no es adecuado para las suspensiones de particulas finas de glucocorticosteroides destinadas a la inhalacion, ya que el procedimiento produce cambios desfavorables en el

tamano de las particulas. Adicionalmente, el procedimiento puede dar como resultado la formacion de puentes entre las particulas de farmaco produciendo grandes agregados, que no se rompen durante la administracion.

Con el fin de resolver el problema del crecimiento de las particulas, en el documento US 6.392.036 (Karlsson) se describe un metodo para la esterilizacion por calor seco de los glucocorticosteroides pulverizados que se pueden utilizar despues para formulaciones del farmaco. Sin embargo, este metodo produce niveles inaceptables de productos de degradacion por calor.

El documento WO 2004/078102 (Dompe) describe un metodo para esterilizar una suspension acuosa de un glucocorticosteroide que consiste solamente en el glucocorticosteroide y agua. Se proporcionan detalles minimos del aparato de esterilizacion.

Compendio de la invención La presente invencion proporciona un metodo para preparar una suspension esteril de un glucocorticosteroide que comprende las siguientes etapas:

(i) calentar una suspension de glucocorticosteroide que comprende un glucocorticosteroide, agua y un tensioactivo en un recipiente de mezclado que comprende una linea de recirculacion que incorpora un homogeneizador, para esterilizar la suspension de glucocorticosteroide,

(ii) recircular la suspension de glucocorticosteroide mediante el homogeneizador (a) durante la etapa (i) , (b) despues de la etapa (i) , (c) durante y despues de la etapa (i) , o (d) antes y durante y despues de la etapa (i) , y posteriormente,

(iii) mezclar la suspension de glucocorticosteroide con agua esteril o con un liquido excipiente esteril que comprende agua y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

Breve descripción de los dibujos Fig. 1: Representacion del aparato utilizado para la esterilizacion de una suspension de un glucocorticosteroide de acuerdo con la presente invencion.

Fig. 2: Diagrama de flujo que muestra la metodologia para la esterilizacion de la suspension del glucocorticosteroide utilizando el aparato representado en la Fig. 1.

Figuras 3-5: Representacion de partes especificas del aparato representado en la Fig. 1.

Descripción detallada de la invención Como se usa aqui, quot;glucocorticosteroidequot; se refiere a cualquiera de un grupo de hormonas esteroideas (incluyendo derivados, analogos sinteticos, y pro-farmacos) , tales como cortisona, que son producidas por la corteza suprarrenal. Estos compuestos estan implicados en el metabolismo de los carbohidratos, proteinas, y grasas. Adicionalmente, los glucocorticosteroides pueden tener propiedades anti-inflamatorias.

Los ejemplos no limitantes de glucocorticosteroides, que se pueden utilizar en la presente invencion, incluyen beclometasona, budesonida, ciclesonida, cortivazol, deflazacort, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluticasona, mometasona, rofleponida, tipredano y triamcinolona. Preferiblemente, se utilizan budesonida, beclometasona (p.ej. el dipropionato) , ciclesonida, fluticasona, mometasona y triamcinolona. Muy preferiblemente, se utilizan budesonida y beclometasona (p.ej. el dipropionato) .

Los terminos tecnicos y cientificos usados en esta memoria tienen el significado comunmente entendido por los expertos en la tecnica a la que pertenece la presente invencion, a menos que se defina otra cosa. Se hace referencia aqui a diferentes metodologias y materiales conocidos por los expertos en la tecnica. Los trabajos de referencia estandar que exponen los principios generales de farmacologia incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) . Cualquiera de los materiales y/o metodos adecuados conocidos por los expertos en la tecnica se pueden utilizar para llevar a cabo la presente invencion.

Las patentes y las publicaciones cientificas que se mencionan aqui establecen... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para preparar una suspension esteril de un glucocorticosteroide que comprende las siguientes etapas:

(i) calentar una suspension de glucocorticosteroide que comprende un glucocorticosteroide, agua y un tensioactivo en un recipiente de mezclado que comprende una linea de recirculacion que incorpora un homogeneizador, para esterilizar la suspension de glucocorticosteroide,

(ii) recircular la suspension de glucocorticosteroide mediante el homogeneizador (a) durante la etapa (i) , (b) despues de la etapa (i) , (c) durante y despues de la etapa (i) , o (d) antes y durante y despues de la etapa (i) , y posteriormente,

(iii) mezclar la suspension de glucocorticosteroide con agua esteril o con un liquido excipiente esteril que comprende agua y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

2. Un metodo segun la reivindicacion 1, que comprende ademas, antes de la etapa (iii) , la etapa de preparacion del agua esteril o del liquido excipiente esteril pasando agua o un liquido excipiente a traves de un filtro de grado esterilizante.

3. Un metodo segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde se utiliza un liquido excipiente esteril y los excipientes, uno

o mas farmaceuticamente aceptables, comprenden un tensioactivo.

4. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los excipientes, uno o mas farmaceuticamente aceptables, comprenden al menos uno entre un tampon, una sal, un agente humectante, un agente estabilizante y un agente isotonico.

5. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la recirculacion de la etapa (ii) tiene lugar durante el calentamiento de la etapa (i) .

6. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentracion del glucocorticosteroide en la suspension de glucocorticosteroide es de 15 a 300 mg/ml.

7. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos 50 % del glucocorticosteroide en la suspension de glucocorticosteroide esta en la forma de una suspension durante el calentamiento.

8. Un metodo segun la reivindicacion 7, en donde al menos 60 % del glucocorticosteroide en la suspension de glucocorticosteroide esta en la forma de una suspension durante el calentamiento.

9. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el glucocorticosteroide se selecciona de al menos uno entre beclometasona, budesonida, ciclesonida, cortivazol, deflazacort, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluticasona, mometasona, rofleponida, tipredano y triamcinolona.

10. Un metodo segun la reivindicacion 8, en donde el glucocorticosteroide es beclometasona o budesonida.

11. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentracion del tensioactivo en la suspension de glucocorticosteroide es de 0, 2 a 300 mg/ml.

12. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 101 DC a 145 DC.

13. Un metodo segun la reivindicacion 12, en donde el calentamiento se realiza a una temperatura de 122 DC a 138 DC.

14. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el calentamiento se realiza durante 2 a 180 minutos.

15. Un metodo segun la reivindicacion 14, en donde el calentamiento se realiza durante al menos 30 minutos.

16. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el homogeneizador es un homogeneizador en linea o un homogeneizador de alta presion.

17. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, en la etapa (iii) , la suspension de glucocorticosteroide se diluye con el liquido excipiente esteril hasta una concentracion farmaceuticamente adecuada.

18. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, posteriormente a la etapa (iii) , se envasa la suspension esteril de un glucocorticosteroide.

19. Un metodo segun la reivindicacion 18, en donde la suspension esteril de un glucocorticosteroide se envasa en una maquina de soplado-llenado-sellado (BFS) .