Expansores de fluidos corporales que comprenden tampones de ácidos aminosulfónicos N-sustituidos.

Disolución expansora de fluidos corporales tamponada, que comprende

i) BES,

estando presente BES a una concentración comprendida entre 1 y 12 mmoles/l;

ii) iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración molar de 5:1 a 1:1, estando dichos iones calcio auna concentración comprendida entre 0,1 y 2,5 mmoles/l;

iii) iones hidrogenocarbonato de 21 a 35 mmoles/l;

iv) iones potasio desde 2,5 hasta 6,2 mmoles/l;

v) iones cloruro desde 96 hasta 126 mmoles/l; y

vi) iones sodio desde 100 hasta 150 mmoles/l

para su utilización en la prevención o mejora de la pérdida de líquido extracelular en un sujeto.

Expansores de fluidos corporales que comprenden tampones de ácidos aminosulfónicos N-sustituidos.

Campo de la invención La invención se refiere en general a expansores de fluidos corporales. En particular, la invención se refiere a medios líquidos fisiológicos para su utilización en la expansión, el mantenimiento o el reemplazo del volumen de sangre o fluido corporal extravascular. Se prevé que la invención encuentre utilización en diversas aplicaciones médicas,

incluyendo en procedimientos de infusión intravenosa y extravascular (por ejemplo, peritoneal) .

Antecedentes de la técnica La pérdida de volumen de sangre, también conocida como hipovolemia, puede resultar de, por ejemplo, varias 15 causas incluyendo lesión física, cirugía, hemorragias internas o quemaduras. También puede inducirse hipovolemia mediante la ingesta de fármacos tales como diuréticos y vasodilatadores.

Una pérdida significativa de volumen de sangre que resulta de hipovolemia puede ser mortal a menos que se trate rápidamente. Tal pérdida de sangre conduce a una disminución en la tensión arterial y a una reducción en el

suministro de sangre necesario (y con el mismo de oxígeno) a órganos y tejidos esenciales. En consecuencia, la hipovolemia puede dar como resultado isquemia, insuficiencia orgánica múltiple, daño renal, daño cerebral y en última instancia muerte.

La hipovolemia se trata perfundiendo al sujeto con fluidos cristaloides o coloidales como sustitutos para la sangre 25 perdida tras incidentes hemorrágicos. Estos sustitutos de fluidos actúan expandiendo el volumen de sangre, ocasionando rehidratación y normalización de la tensión arterial.

Los ejemplos de sustitutos de la sangre o expansores del volumen de sangre conocidos actualmente incluyen solución de Ringer con lactato, solución de Hartmann, HES (hidroxietilalmidón) y solución salina isotónica (cloruro de 30 sodio) (Chiara et al.; Crit Care Med. 2003;31 (7) :1915-22; Rhee et al.; J.Trauma. 1998;. 44 (2) : 313-319; Jernigan et al.; Am Surg. 2004;70 (12) :1094-8; Via et al.; J.Trauma. 2001;50:1076-82) .

A pesar de su capacidad para restaurar el volumen de sangre, los expansores del volumen de sangre actuales son ineficaces en la prevención de un estado grave y a menudo mortal conocido como lesión por reperfusión. Este fenómeno se observa en sujetos que han padecido hipovolemia grave y se manifiesta por sí mismo en forma de daño a órganos esenciales (tales como pulmones, riñones, hígado, etc.) . Los efectos perjudiciales de la lesión por reperfusión se observan habitualmente entre 1 y 3 días tras la perfusión con expansores del volumen de sangre.

Sumario de la invención La presente invención proporciona, tal como se especifica mediante la reivindicación 1, una disolución expansora de fluidos corporales tamponada que comprende i) BES, estando presente BES a una concentración de desde 1 hasta 12 mmoles/l; 45 ii) iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración molar de 5:1 a 1:1, estando dichos iones calcio a una concentración de desde 0, 1 hasta 2, 5 mmoles/l;

iii) iones hidrogenocarbonato de 21 a 35 mmoles/l; 50 iv) iones potasio desde 2, 5 hasta 6, 2 mmoles/l;

v) iones cloruro desde 96 hasta 126 mmoles/l; y

vi) iones sodio desde 100 hasta 150 mmoles/l

para su utilización en la prevención o mejora de la pérdida de líquido extracelular en un sujeto. La presente invención también proporciona una disolución expansora de fluidos corporales según la reivindicación 1 para su utilización en el tratamiento de hipovolemia. La presente invención también proporciona una disolución expansora de 60 fluidos corporales según la reivindicación 1 para su utilización en el tratamiento de quemaduras. La presente invención también proporciona, tal como se especifica mediante la reivindicación 4, una disolución expansora de fluidos corporales que comprende i) BES, estando presente BES a una concentración de desde 1 hasta 12 mmoles/l; 65

ii) iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración molar de 5:1 a 1:1, estando dichos iones calcio a una concentración de desde 0, 1 a 2, 5 mmoles/l;

iii) iones hidrogenocarbonato de 21 a 35 mmoles/l;

iv) iones potasio desde 2, 5 hasta 6, 2 mmoles/l;

v) iones cloruro desde 96 hasta 126 mmoles/l; y

vi) iones sodio desde 100 hasta 150 mmoles/l

para su utilización en la prevención y/o mejora de la lesión por reperfusión.

Se ha identificado una necesidad de desarrollar disoluciones adicionales que puedan compensar la pérdida de sangre y la pérdida de líquido intersticial y extracelular que resulta de hipovolemia y quemaduras graves. Hay también una necesidad de desarrollar tratamientos que sean eficaces en la prevención o disminución de la incidencia de lesión por reperfusión en sujetos hipovolémicos.

Además de lo anterior, hay también una necesidad de mantener un volumen suficiente de líquido extravascular, intersticial. Este fluido, que baña y rodea a las células, es esencial para mantener la homeostasis de tejidos y órganos, y funciona, entre otros, como medio de suministro de materiales a las células, de eliminación de desechos metabólicos y de facilitación de una comunicación intercelular eficaz.

La presente invención también aborda el problema significativo e importante de tratamientos con fluidos de reemplazo que dan como resultado estados edematosos dentro de órganos corporales, aumentando simplemente de ese modo la incidencia de lesión por reperfusión. Se proporciona un fluido fisiológico equilibrado que cumple la composición del líquido intersticial en todos los aspectos, pero de la manera más importante en cuanto a tonicidad y osmolalidad, y facilitaría un intercambio dinámico de fluidos más natural entre el espacio extravascular y la fase intersticial conjuntamente con el sistema linfático, previniendo de ese modo la aparición de edema en tejidos circundantes.

Tal como se especifica mediante las reivindicaciones, la invención proporciona una disolución expansora de fluidos corporales no tamponada con fosfato inorgánico, es decir, una disolución expansora de fluidos corporales tamponada en la que el tampón es un tampón fisiológicamente aceptable que no es un tampón de fosfato inorgánico, que comprende iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración de 5:1 a 1:1.

La presente memoria describe una disolución expansora de fluidos corporales, que comprende un tampón distinto de fosfato que se selecciona del grupo que consiste en tampones de ácidos aminosulfónicos N-sustituidos fisiológicamente aceptables, especialmente los que presentan un valor de pKa en disolución acuosa de desde 7, 1 hasta 7, 5 a 20ºC, y lo más preferentemente del grupo que consiste en ácido N-tris (hidroximetil) metil-2aminoetanosulfónico (TES) , ácido 3- (N-morfolino) propanosulfónico (MOPS) , ácido N, N-bis (2-hidroxietil) -2aminoetanosulfónico (BES) y combinaciones de los mismos.

La invención proporciona una disolución expansora de fluidos corporales para su utilización tal como se especifica mediante las reivindicaciones, que comprende iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración de 5:1 a 1:1, y que comprende además BES.

Tal como se especifica mediante las reivindicaciones, el tampón distinto de fosfato está presente a una concentración de desde 1 hasta 12 mmoles/l, preferentemente de aproximadamente 5 mmoles/l.

Tal como se especifica mediante determinadas reivindicaciones, las disoluciones expansoras de fluidos corporales para su utilización según la invención comprenden preferentemente iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración de desde 4:1 hasta 2:1, más preferentemente de aproximadamente 3:1.

Tal como se especifica mediante las reivindicaciones, las disoluciones expansoras de fluidos corporales de la invención comprenden iones calcio desde 0, 1 hasta 2, 5 mmoles/l. Concentraciones superiores de iones magnesio, hacia 25 mmoles/l, son útiles para modificaciones de la disolución para fines cardioplégicos, pero para utilización regular como disolución expansora de fluidos corporales se recomiendan las concentraciones indicadas a continuación.

Las disoluciones expansoras de fluidos corporales para su utilización según la invención pueden comprender iones calcio a una concentración de desde 1, 0 hasta 2, 5 mmoles/l, preferentemente desde 1, 1 hasta 1, 4 mmoles/l, más preferentemente desde 1, 2 hasta 1, 3 mmoles/l, incluso más preferentemente de aproximadamente 1, 25 mmoles/l.

Tal como se especifica mediante determinadas reivindicaciones, las disoluciones expansoras de fluidos corporales para su utilización... [Seguir leyendo]

1. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada, que comprende 5 i) BES, estando presente BES a una concentración comprendida entre 1 y 12 mmoles/l; ii) iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración molar de 5:1 a 1:1, estando dichos iones calcio a una concentración comprendida entre 0, 1 y 2, 5 mmoles/l;

iii) iones hidrogenocarbonato de 21 a 35 mmoles/l;

iv) iones potasio desde 2, 5 hasta 6, 2 mmoles/l;

v) iones cloruro desde 96 hasta 126 mmoles/l; y

vi) iones sodio desde 100 hasta 150 mmoles/l para su utilización en la prevención o mejora de la pérdida de líquido extracelular en un sujeto.

2. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de hipovolemia.

3. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada según la reivindicación 1, para su utilización en el

tratamiento de quemaduras. 25

4. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada, que comprende i) BES, estando BES presente a una concentración comprendida entre 1 y 12 mmoles/l; ii) iones calcio e iones magnesio a una razón de concentración molar de 5:1 a 1:1, estando dichos iones calcio a una concentración comprendida entre 0, 1 y 2, 5 mmoles/l; iii) iones hidrogenocarbonato de 21 a 35 mmoles/l;

iv) iones potasio de 2, 5 a 6, 2 mmoles/l; v) iones cloruro de 96 a 126 mmoles/l; y vi) iones sodio de 100 a 150 mmoles/l

para su utilización en la prevención y/o mejora de la lesión por reperfusión.

5. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que BES está presente a una concentración de 5 mmoles/l. 45

6. Expansor de fluidos corporales tamponado para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está también sustancialmente libre de tampón citrato y lactato.

7. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la razón de concentración molar de iones calcio e iones magnesio está comprendida entre 4:1 y 2:1, preferentemente de 3:1 aproximadamente.

8. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las

reivindicaciones anteriores, que comprende iones calcio de 1, 1 a 1, 4 mmoles/l e iones magnesio de 0, 2 a 55 0, 6 mmoles/l.

9. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está libre de suero y/o extracto de suero.

10. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 25 mmoles/l de iones hidrogenocarbonato.

11. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las

reivindicaciones anteriores, que comprende además uno o más de entre: 65

(a) glucosa de 2 a 11 mmoles/l;

(b) glicerol de 50 a 150 Imoles/l;

(c) colina de 7 a 15 Imoles/l;

(d) glutamato de 5 a 400 Imoles/l;

(e) aspartato de 5 a 200 Imoles/l;

(f) glutamina de 100 a 2000 Imoles/l;

(g) piroglutamato de 15 a 215 Imoles/l;

(h) arginina de 20 a 200 Imoles/l;

(i) pirofosfato de tiamina de 1 a 120 nmoles/l;

(j) D- o DL o L-carnitina de 40 a 70 Imoles/l; y

(k) insulina porcina o humana de 5 a 200 mU.I./l, preferentemente insulina humana recombinante.

12. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

(a) BES 5 mmoles/l;

(b) iones calcio 1, 25 mmoles/l;

(c) iones magnesio 0, 45 mmoles/l;

(d) iones hidrogenocarbonato 25 mmoles/l;

(e) iones potasio 5 mmoles/l;

(f) iones cloruro 118 mmoles/l; y

(g) iones sodio 135 mmoles/l

(h) D-glucosa 10 mmoles/l;

(i) glicerol 110 Imoles/l;

(j) colina 10 Imoles/l;

(k) L-glutamato 300 Imoles/l;

(l) L-aspartato 20 Imoles/l;

(m) L-glutamina 400 Imoles/l;

(n) pirofosfato de tiamina 40 nmoles/j;

(o) L-carnitina 50 Imoles/l; y

(p) insulina humana recombinante 28 mU.I./l.

13. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un componente antibiótico.

14. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según la reivindicación 13, en la que el componente antibiótico comprende cloranfenicol de 10 a 150 mg/l, preferentemente 100 mg/l aproximadamente.

15. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH está comprendido entre 7, 05 y 7, 5 a un intervalo de temperatura comprendido entre 4 y 38ºC.

16. Disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha disolución es un sustituto de sangre o un sustituto de líquido extravascular, por ejemplo, un sustituto de líquido peritoneal.

17. Disolución madre concentrada de una disolución expansora de fluidos corporales tamponada para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que opcionalmente la disolución madre está concentrada en un factor comprendido entre 1 y 50, preferentemente entre 5 y 20.