Emulsiones oftálmicas de aceite en agua que contienen prostaglandinas.

Una emulsión de aceite en agua que tiene un potencial zeta entre -10 mV y +4 mV para uso oftálmico quecomprende como componentes

(i) un 3-25 % (peso/peso) basado en el peso total de la emulsión de una fase oleosa dispersada,

(ii) al menos una prostaglandina como agente activo, que se disuelve en el componente de fase oleosa (i),

(iii) un tensioactivo que comprende una combinación de al menos dos tensioactivos no iónicos, y

(iv) una fase acuosa contigua que opcionalmente comprende agentes de formulación.

Emulsiones oftálmicas de aceite en agua que contienen prostaglandinas La presente invención se refiere a una emulsión de aceite en agua que comprende al menos una prostaglandina como agente activo y a un componente de tensioactivo que comprende una combinación de al menos dos tensioactivos no iónicos. La emulsión es apropiada para aplicaciones oftálmicas, en particular para el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular, y tiene una mayor estabilidad química del agente activo de prostaglandina para permitir el almacenamiento a largo plazo, por ejemplo, a temperatura ambiente.

Las prostaglandinas son restos químicos, encontrados en tejidos u órganos de humanos, que exhiben un amplio intervalo de actividades fisiológicas. Se conoce que algunos análogos F2α sintéticos de prostaglandinas son útiles como agentes farmacéuticos oftálmicos, específicamente como agentes anti-glaucoma hipotensores oculares. Por ejemplo se ha introducido latanoprost, travoprost, bimatoprost y unoprostona en el mercado con los nombres comerciales respectivos de Xalatan, Travatan, Lumigan y Rescula como disoluciones oftálmicas de gotas oculares para el tratamiento de la hipertensión ocular y glaucoma.

Los problemas asociados con estos análogos de prostaglandinas son su solubilidad en agua bastante pobre y su inestabilidad química especialmente en disoluciones acuosas. Por consiguiente, se han propuesto muchas 20 formulaciones oftálmicas diferentes para solucionar dichos problemas.

El documento EP-A 0 435 682 describe el uso de complejos de inclusión de prostaglandinas con ciclodextrinas que son agentes de formación de complejos solubles en agua con cavidad hidrófoba, donde los fármacos hidrófobos tales como las prostaglandinas están albergados en el interior de esta cavidad para una mayor solubilidad en agua y

una mayor estabilidad en agua.

La estabilidad y la eficacia clínica de la formulación oftálmica de latanoprost que contiene ciclodextrina se ha mostrado en The Journal of Clinical Pharmacology, 47, 121-126, 2007.

El uso de ciclodextrinas modificadas (es decir, ciclodextrinas eterizadas) para formar complejos y estabilizar prostaglandinas se propone en el documento EPA-0 330 511.

La estabilización de la disolución oftálmica acuosa de latanoprost por medio del ajuste del pH de la disolución a un valor dentro del intervalo de 5-6, 25 o por medio de la adición de ácido ε-aminocapróico se ha descrito en el 35 documento EP-A-1 532 981.

La solubilidad y la estabilidad de prostaglandinas también mejora por medio de la adición de aceite de ricino polietoxilado a la disolución acuosa (documento US 5.849.792) .

Se propone una formulación oftálmica de prostaglandinas en el documento US 2004/076678: se añaden acrilato, celulosa u otros polímeros a la disolución acuosa de prostaglandinas para prolongar la eficacia cuando se produce la administración a los ojos.

Un ejemplo de una emulsión oftálmica se proporciona en el documento US 3.608.073, que cubre una formulación 45 que contiene pilocarpina, un aceite, una fase acuosa y un agente de interfaz.

El documento EP-A-0 521 799 muestra la preparación de emulsiones oftálmicas submicrónicas que usan un aceite, un tensioactivo anfótero y un fosfolípido.

El aceite, la fase acuosa, el fosfolípido son los componente sometidos a homogeneización a presión elevada para generar emulsiones submicrónicas que contienen flurbiprofeno para aplicaciones oftálmicas (documento US 5171566) .

Se sugiere la adición de partículas de suspensión hidrófobas para estabilizar emulsiones submicrónicas en el 55 documento US 2003/215471.

Se describe una microemulsión, obtenida por medio de homogeneización a presión elevada, de latanoprost en Int. J. Pharm., 305, 176-179, 2005: La estabilización se obtiene por medio del uso de poli (alcohol vinílico) como emulsionante.

Cloruro de benzalconio es uno de los conservantes antimicrobianos más usados para las formulaciones oftálmicas pero se ha usado también ampliamente en la formación de microemulsiones oftálmicas (documento US 5.698.219) gracias a su carga positiva que estabiliza las gotas; se puede proporcionar su carga positiva también por medio de otros agentes catiónicos (documento WO 2006/050838) .

El uso de microemulsiones cargadas positivamente para la administración de prostaglandinas se describe en el documento WO 2006/050836 o en el documento WO 2007/042262: se forma la película de interfaz por medio de la combinación de un tensioactivo no iónico y un tensioactivo catiónico tal como compuestos de amonio cuaternario (incluyendo cloruro de benzalconio) , amino alcoholes, sales de biguanida. Las emulsiones resultantes tienen un potencial zeta de al menos 16 mV.

No obstante, se debe comprobar con precaución el uso de agentes catiónicos para uso oftálmico con el fin de garantizar la tolerancia ocular (Eur. J. Pharm. Biopharm, , 53, 263-280, 2002) .

Se describe una combinación de cloruro de benzalconio con un número específico de átomos de carbono, un tensioactivo, un agente de tonicidad en el documento EP-A-1 547 599 que describe una disolución oftálmica de latanoprost estable.

El documento EP-A-0 458 588 describe una combinación sinérgica ocular-hipotensora de prostaglandina de 13, 14

dihidro-15-ceto-20-alquilo C1-6 y un monoéster de ácido alifático C10-C24 insaturado de polioxietilen sorbitán para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la hipertensión ocular.

El documento EP-A 1 655 021 describe una emulsión de aceite en agua útil como vehículo de administración de ingredientes hidrófobos tales como fármacos, donde las partículas de emulsión tienen una carga neta positiva y comprenden un agente catiónico.

El documento EP-A 1 681 059 describe una composición farmacéutica que comprende una emulsión de aceite en agua que contiene un derivado de prostaglandina F2α, un aceite, un polímero soluble en agua y agua. El polímero soluble en agua puede ser un compuesto de polivinilo, un compuesto de celulosa soluble en agua o un polisacárido.

El aceite, por ejemplo, puede ser un aceite animal o vegetal y/o un triglicérido de ácido graso de cadena media.

El documento US 2006/0182781 describe una composición oftálmica de micropartículas, donde las micropartículas comprenden una matriz polimérica y un principio activo, por ejemplo, una prostaglandina.

El documento WO 2004/082625 y el documento US 2007/0036829 describen composiciones oftálmicas autoemulsionantes que comprenden glóbulos de aceite dispersados en una fase acuosa, donde los glóbulos comprenden un componente tensioactivo y un componente de aceite polar. El componente de aceite polar está presente en una cantidad de hasta un 1, 25 % (peso/peso) de la emulsión total.

La patente de EE.UU. 5.827.835 describe una composición de emulsión no tóxica que comprende un éter de celulosa no iónico que tiene un peso molecular de al menos 30 kD, un aceite, agua y opcionalmente un agente emulsionante. La emulsión puede comprender además fármacos tales como prostaglandinas.

El documento WO 02/064166 describe una composición que comprende al menos un monoglicérido, al menos un emulsionante, una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico.

El documento KR 2003/0046553 describe una composición de emulsión sensible a la temperatura para uso externo que comprende una prostaglandina E1 como ingrediente activo. La composición se aplica a la piel y forma un gel a temperatura ambiente. La formación del gel, no obstante, resulta no deseable para aplicaciones oculares.

Inesperadamente, se ha comprobado que una combinación de una fase oleosa que contiene un agente activo de prostaglandina, una fase acuosa, un componente de tensioactivo que comprende una combinación de al menos dos tensioactivos no iónicos puede generar espontáneamente emulsiones sub-micrónicas estables para uso oftálmico. Preferentemente, estas emulsiones tienen una carga electroquímica (potencial zeta) entre -10 mV y +4 mV y tienen excelentes características de estabilidad tanto en términos de propiedades físicas de la micro-emulsión como de estabilidad química del agente activo de prostaglandina. Se pueden preparar las emulsiones simplemente mezclando los componentes, de manera que tenga lugar un micro-emulsionado espontáneo. No es necesario aplicar procesos de alta energía tales como homogeneización a presión elevada y/o tratamiento sónico. Esto contribuye más a la estabilidad del sistema.

De este modo, la material objetivo de la presente invención es una emulsión de aceite en agua que tiene un potencial zeta entre -10... [Seguir leyendo]

1. Una emulsión de aceite en agua que tiene un potencial zeta entre -10 mV y +4 mV para uso oftálmico que comprende como componentes 5

(i) un 3-25 % (peso/peso) basado en el peso total de la emulsión de una fase oleosa dispersada,

(ii) al menos una prostaglandina como agente activo, que se disuelve en el componente de fase oleosa (i) ,

(iii) un tensioactivo que comprende una combinación de al menos dos tensioactivos no iónicos, y

(iv) una fase acuosa contigua que opcionalmente comprende agentes de formulación. 10

2. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 1, donde la fase oleosa (i) está presente en una cantidad de un 5 % -25 % (peso/peso) basado en el peso total de la emulsión.

3. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 1 o 2, donde el componente (i) de fase oleosa está

seleccionado entre aceites farmacéuticamente aceptables, tales como aceites animales o vegetales, aceites sintéticos y sus mezclas.

4. La emulsión de aceite en agua de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el componente (i) de fase oleosa está seleccionado entre el grupo que consiste en oleato de etilo, una mezcla de triglicéridos de ácido graso 20 C8 a C10, aceite de ricino, aceite de maíz o sus mezclas.

5. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde la fase oleosa (i) tiene un grado de solubilización de al menos un 0, 1 mg/ml para el componente de prostaglandina (ii) .

6. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 5, donde la fase oleosa (i) tiene un grado de solubilización de al menos 10 mg/ml para el componente de prostaglandina (ii) .

7. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el coeficiente de reparto de aceite/agua del componente de prostaglandina (ii) es de al menos log P = 0, 5 a favor de la fase oleosa (i) . 30

8. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 7, donde el coeficiente de reparto de aceite/agua del componente de prostaglandina (ii) es de al menos log P = 2 a favor de la fase oleosa (i) .

9. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el componente de 35 prostaglandina (ii) es un análogo F2α de prostaglandina.

10. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 9, donde el componente de prostaglandina (ii) está seleccionado entre el grupo que consiste en latanoprost, travoprost, bimatoprost y unoprostona y mezclas de dos o más de ellos.

11. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 10, donde el componente de prostaglandina (ii) es latanoprost.

12. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al menos dos

tensioactivos no iónicos del componente de tensioactivo (iii) están seleccionados entre tensioactivos lipófilos no iónicos, tensioactivos hidrófilos no iónicos o sus combinaciones.

13. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los tensioactivos no iónicos del componente de tensioactivo (iii) tienen un valor total de HLB combinado de al menos 10, preferentemente 50 de al menos 13 y preferentemente de hasta 18.

14. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al menos dos tensioactivos del componente de tensioactivo (iii) están presentes en una cantidad que favorece la auto-emulgación.

15. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los tensioactivos no iónicos del componente de tensioactivo (iii) están seleccionados entre el grupo que consiste en monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 80®) , monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 20®) , éter cetílico de polioxietileno (2) (Brij 52®) , éter cetílico de polioxietileno (10) (Brij 56®) , éter cetílico de polioxietileno (20) (Brij 58®) .

16. La emulsión de aceite en agua la reivindicación 15, donde la combinación de tensioactivos no iónicos del componente de tensioactivo (iii) está seleccionada entre las combinaciones de monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 80®) / monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 20®) , monooletato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 80®) / éter cetílico de polioxilo (2) (Brij 52®) , éter cetílico de polioxilo (2) (Brij 52®) / éter cetílico de polioxilo (20) (Brij 58®) y éter cetílico de polioxilo (20) (Brij 58®) / éter cetílico de polioxilo (10 ) (Brij 56®) .

17. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el componente (iv) de fase acuosa es una fase acuosa farmacéuticamente aceptable, preferentemente seleccionada entre el grupo que consiste en agua esterilizada, agua purificada o cualquier otro tipo de de agua apropiada para aplicación oftálmica.

18. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el componente (iv) de fase acuosa, opcionalmente comprende aditivos adicionales tales como agentes tampón, agentes isotónicos, compuestos que aumentan la viscosidad, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizadores.

19. La emulsión de aceite en agua de la reivindicación 18, donde el conservante microbiano es clorobutanol. 10

20. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una microemulsión donde el tamaño medio de las gotas de aceite es menor de 1 μm.

21. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tamaño medio de 15 gota de las gotas oleosas de la emulsión es de 700 nm o menos.

22. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estabilidad de al menos 6 meses, preferentemente al menos 9 meses, más preferentemente al menos 12 meses a 25 ºC.

23. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los componentes (i) a (iv) están presentes en las siguientes cantidades:

(i) un 5, 0 -20, 0 % (peso/peso) de fase oleosa,

(ii) un 0, 001 – 5, 0 % (peso/peso) del agente activo de prostaglandina,

(iii) un 0, 1 – 10, 0 % (peso/peso) del primer tensioactivo no iónico y un 0, 1 – 10, 0 % (peso/peso) del segundo tensioactivo no iónico, y

(iv) un 50, 0 – 95, 0 % (peso/peso) de la fase acuosa;

basado en el peso total de la emulsión. 30

24. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que la emulsión está libre de componentes de cotensioactivo, en particular seleccionados entre alcoholes de cadena corta, ácidos mono carboxílicos, tensioactivos catiónicos y/o aniónicos, lecitinas y/o fosfolípidos.

25. La emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para su uso como formulación oftálmica para la prevención, alivio y/o tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular.

26. Un proceso para la preparación de la emulsión de aceite en agua de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas 40

(a) opcionalmente solubilizar agentes de formulación en la fase acuosa,

(b) solubilizar el primer tensioactivo no iónico bien en la fase acuosa o bien en la fase oleosa,

(c) solubilizar el segundo tensioactivo no iónico bien en la fase acuosa o bien en la fase oleosa,

(d) solubilizar el agente activo de prostaglandina en la fase oleosa, y 45 (e) mezclar la fase oleosa con la fase acuosa.

27. El proceso de la reivindicación 26, donde la etapa de mezcla (e) se lleva a cabo sin el uso de procesos de cizalladura de alta energía tales como homogeneización de alta presión o tratamiento sónico.

28. El proceso de la reivindicación 26 o 27, donde la emulsión de aceite en agua se forma espontáneamente en la etapa de mezcla (e) .

29. El proceso de la reivindicación 26, donde la etapa de mezcla (e) se lleva a cabo con el uso de procesos de cizalladura de alta energía tales como homogeneización de alta presión o tratamiento sónico.