EMULSIONES CON DERIVADOS ALQUÍLICOS DEL DIHIDROXIBENCENO.

Emulsiones con derivados alquílicos del dihidroxibenceno.

La presente invención trata de emulsiones que comprenden una fase dispersa y una fase continua,

donde las emulsiones comprenden: a) al menos un inhibidor de la tirosinasa; b) al menos un agente enlazador; c) al menos un lípido y al menos un tensoactivo no iónico.

º EMULSIONES CON DERIVADOS ALQUÍLICOS DEL DIHIDROXIBENCENO DESCRIPCIÓN

5 La presente invención se refiere a emulsiones que contienen inhibidores de la melanogénesis para uso cosmético, tratamiento farmacéutico o aditivo en la industria alimentaria. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la cosmética, de los productos farmacéuticos y de los aditivos alimentarios.

10 ESTADO DE LA TÉCNICA

15 Existen diversas composiciones con fines despigmentantes que comprenden inhibidores de la tirosinasa como por ejemplo el ácido 1-aminoetilfosfínico, el ácido ascórbico, el ácido kójico, la arbutina, la hidroquinona y el hexilresorcinol entre otros.

20 25 Las microemulsiones son bien conocidas por su gran capacidad solubilizante y por incrementar la penetración cutánea en formulaciones dermales/transdermales y la absorción en formulaciones orales. Las microemulsiones son sistemas estables termodinámicamente, donde dos líquidos inmiscibles forman una única fase mediante el uso de tensoactivos apropiados. La principal diferencia entre emulsiones convencionales y microemulsiones reside en el tamaño de las partículas disperso en la fase continua.

30 Existen un gran número de patentes relativas a composiciones despigmentantes. Por ejemplo la solicitud US2009263513 y la EP2316412 describen composiciones con 4-hexilresorcinol como despigmentantes, sin embargo las emulsiones de la presente invención presentan una capacidad de difusión a través de las capas de la piel y unos valores de actividad inhibidora de la tirosinasa sorprendentemente altos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En esta invención se describen emulsiones y composiciones que comprenden derivados alquílicos del dihidroxibenceno para su uso como 5 inhibidores de la melanogénesis.

Por el término emulsión se entiende una mezcla de líquidos inmiscibles. Un líquido (la fase dispersa) es dispersado en otro (la fase continua o fase dispersante) . En lo aquí descrito, el término emulsión comprende tanto emulsiones convencionales como microemulsiones.

Estás emulsiones y composiciones pueden tener usos tanto farmacéuticos y cosméticos (preferiblemente pero no únicamente en hiperpigmentación, acné, alopecia, melasma, presbidermia, rosácea, melanoma y cualquier otro trastorno anómalo relacionado con el proceso de melanogenia celular) , como usos en la industria alimentaria para evitar el pardeamiento enzimático de diversos alimentos como vegetales, tubérculos, setas y hongos, crustáceos, etc.

Se siguen necesitando nuevas fórmulas menos concentradas con mejoras en la biodisponibilidad y con una minimización de los efectos secundarios.

La invención presenta las siguientes ventajas que hacen de ella una alternativa eficaz:

- Las emulsiones descritas en la invención son estables química y termodinámicamente, manteniendo sus propiedades y estado emulsionado durante largos períodos de tiempo.

- La invención tiene la ventaja de que permite una vez aplicada tópicamente una mayor proporción de ingrediente activo se difunda por la dermis en profundidad y en tiempo. Muestra una capacidad de difusión a través de las capas de la piel de cuatro a ocho veces superior respecto a otras

- Las emulsiones de la invención presentan unos valores de irritabilidad sorprendentemente bajos, incluso a concentraciones altas.

composiciones con un porcentaje de alquil o hexilresorcinol similar. Esta biodisponibilidad y funcionalidad queda demostrada mediante el test de Franz-Flow-diffusion donde enlaza profundidad y tiempo en función de diferentes concentraciones de los principios activos.

- Asimismo, la capacidad inhibidora de la tirosinasa de la emulsión de la invención, enzima responsable de la melanogénesis o de la pigmentación, como está reflejado en el ejemplo 5, donde se puede ver que el valor IC50 (half maximal inhibitor y concentration) es de veinte a treinta veces superior a otras composiciones despigmentantes convencionales conteniendo hidroquinona o ácido kójico.

- Las emulsiones de la invención presentan además un efecto inductor en la inhibición de la proliferación de los melanocitos. La invención aplicada tópica y/o directamente sobre el tumor, en solitario y/o en combinación sinérgica

con otros fármacos específicos antitumorales (como por ejemplo cisplatino) puede reducir o paralizar la reproducción indiscriminada y descontrolada de melanocitos (causa de melanomas y otros tipos de cáncer de piel) .

- El producto de la invención es muy ventajoso cuando es aplicado sobre

alimentos como en vegetales, carnes, mariscos, etc., sensibles al ennegrecimiento enzimático de la tirosinasa, siempre y cuando los componentes de la fórmula de la invención sean de calidad alimentaria e incorporados en dosis por debajo de la máxima permitida por la legislación sanitaria correspondiente al país en el que se utiliza.

La invención está descrita por los siguientes aspectos: Un aspecto de la presente invención es una emulsión formada por una fase dispersa y una fase continua, que comprende:

a) al menos un inhibidor de la tirosinasa de la fórmula (I)

(I) donde R es un grupo alquilo; b) al menos un agente enlazador; c) al menos un lípido; y d) al menos un tensoactivo no iónico.

Otro aspecto de la presente invención es un aditivo que comprende la emulsión descrita tal y como se ha definido anteriormente.

Otro aspecto de la presente invención es una composición que comprende la 15 emulsión o el aditivo tal y como se han definido anteriormente.

Otro aspecto de la presente invención es el uso de la emulsión, aditivo o composición tal y como se han definido anteriormente para la fabricación de un medicamento, preferiblemente para el tratamiento de trastornos de la piel.

Otro aspecto de la presente invención es el proceso para la preparación de las emulsiones tal y como se han definido anteriormente que comprende las siguientes etapas:

i) disolver el inhibidor de la tirosinasa en el agente enlazador

ii) incorporar el lípido en la mezcla de (i) ; iii) opcionalmente el agente co-tensoactivo se disuelve en la mezcla obtenida en (ii) ; iv) adicionar la mezcla obtenida en la etapa anterior sobre el agente tensoactivo donde el tensoactivo está disuelto o disperso en un disolvente polar o no-polar.

Otro aspecto de la presente invención es la emulsión obtenible por el proceso tal y como se ha definido anteriormente.

Definiciones:

Por el término emulsión se entiende una mezcla de líquidos inmiscibles de manera más o menos homogénea. Un líquido (la fase dispersa) es dispersado en otro (la fase continua o fase dispersante) . En lo aquí descrito, el término emulsión comprende tanto las emulsiones convencionales como las microemulsiones.

Por el término “inhibidor de la tirosinasa” se entiende un compuesto que inhibe la actividad de la enzima tirosinasa, que es una enzima que cataliza la oxidación de fenoles. El inhibidor de la tirosinasa adicional comprende preferiblemente pero no únicamente ácido 1-aminoetilfosfínico, ácido ascórbico, ácido kójico, arbutina e hidroquinona.

El término “alquilo” comprende preferiblemente alquilos ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, heptilo, octilo,

nonilo y decilo y sus correspondientes isómeros. Más preferiblemente los alquilos son lineales.

Por el término “agente enlazador” se entiende una molécula orgánica con partes polares y partes apolares, que sirve de enlace entre la fase dispersa y

la fase continua, estabilizando la emulsión. Ejemplos de agentes enlazadores son los alcoholes lineales o ramificados, tioles lineales o ramificados y aminas lineales o ramificadas.

El término “lípido” comprende una molécula orgánica que contiene mayoritariamente C, H y O cuya característica principal es el ser hidrófilas y comprende preferiblemente ácidos grasos saturados o insaturados, acilglicéridos, céridos, fosfolípidos, ácido lisofosfatídico, fosfoglicéridos,

fosfoesfingolípidos, glucolípidos.

Un tensoactivo es una sustancia que influye por medio de la tensión superficial en la superficie de contacto entre dos fases. Se componen de una parte hidrófoba y un resto hidrófilo.

Por el término “tensoactivo no iónico” se entiende una molécula que afecta a la tensión superficial de una solución y que no se ioniza en el agua.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones... [Seguir leyendo]

1. Una emulsión formada por una fase dispersa y una fase continua, que comprende:

a) al menos un inhibidor de la tirosinasa de la fórmula (I)

(I) donde R es un grupo alquilo; b) al menos un agente enlazador;

c) al menos un lípido; y d) al menos un tensoactivo no iónico.

2. La emulsión según la reivindicación anterior, donde R es un grupo C1-C10 alquilo.

1.

3. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R es un grupo C6 alquilo.

4. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el 20 inhibidor de la tirosinasa es 4-alquilresorcinol, preferiblemente 4hexilresorcinol.

5. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del inhibidor de la tirosinasa es de 0, 01% a 10% en peso 25 respecto al total de la emulsión.

6. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del inhibidor de la tirosinasa es de 0, 5% a 2% en peso respecto al total de la emulsión.

7. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el lípido se selecciona entre un ácido graso saturado o insaturado, acilglicérido, cérido, fosfolípido, ácido lisofosfatídico, fosfoglicérido, fosfoesfingolípido, glucolípido y cualquiera de sus mezclas.

.

8. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el lípido es un ácido graso saturado o insaturado con una longitud de cadena carbonada de 4 a 18 átomos de carbonos.

9. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el lípido es un ácido graso saturado o insaturado con una longitud de cadena carbonada de 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente ácido caproico, ácido caprílico y ácido cáprico y cualquiera de sus mezclas.

10. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del lípido es de 0, 01% a 10% en peso respecto al total de la emulsión.

11. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del lípido es de 0, 1% a 2 % en peso respecto al total de la emulsión.

12. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente enlazador se selecciona entre monoalcohol, polialcohol y

cualquiera de sus mezclas.

13. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el agente enlazador se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol y cualquiera de sus mezclas.

3.

14. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el agente enlazador

es etanol.

15. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del agente enlazador es de 0, 01% a 20% en peso respecto al total de la emulsión.

16. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del agente enlazador es de 0, 1% a 5% en peso respecto al total de la emulsión.

17. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensoactivo no iónico se selecciona entre alcoholes con una longitud de cadena entre 8 y 18 carbonos, alcanolamidas, óxidos de aminas, ácidos carboxílicos etoxilados, glicéridos etoxilados, ésteres de glicol y derivados, monoglicéridos, poligliceril ésteres, ésteres y éteres de polialcoholes, triésteres del ácido fosfórico, alcoholes etoxilados, poliéteres, derivados etoxilados de la lanolina, polisiloxanos etoxilados, éteres de PEG propoxilados y cualquiera de sus mezclas.

18. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el tensoactivo no iónico es un éster de polialcohol, preferiblemente un éster de sorbitán.

2.

19. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el tensoactivo se selecciona entre polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80.

20. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el tensoactivo es polisorbato 20.

21. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del tensoactivo es de 0, 1% a 40% en peso respecto al total

de la emulsión.

22. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración del tensoactivo es de 10% a 20% en peso respecto al total de la emulsión.

23. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un agente co-tensoactivo no iónico.

24. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el agente co

tensoactivo no iónico se selecciona entre alcoholes con una longitud de cadena entre 8 y 18 carbonos, alcanolamidas, óxidos de aminas, ácidos carboxílicos etoxilados, glicéridos etoxilados, ésteres de glicol y derivados , monoglicéridos, poligliceril ésteres, ésteres y éteres de polialcoholes, triésteres del ácido fosfórico) , alcoholes etoxilados, poliéteres, derivados etoxilados de la lanolina, polisiloxanos etoxilados y éteres de PEG propoxilados y cualquiera de sus mezclas.

25. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el agente cotensoactivo es un éter o un poliéter.

2.

26. La emulsión según la reivindicación anterior, donde el agente cotensoactivo es polietilenglicol.

27. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones de la 23 a la 26,

donde la concentración del agente co-tensoactivo es de 0, 001% a 5% en peso respecto al total de la emulsión.

28. La emulsión según cualquiera la reivindicación anterior, donde la concentración del agente co-tensoactivo es de 0, 1% a 0, 5% en peso respecto al total de la emulsión.

29. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la fase continua comprende disolventes polares o no polares o cualquiera de sus mezclas.

30. La emulsión según la reivindicación anterior, donde la fase continua comprende un disolvente polar.

31. La emulsión según la reivindicación anterior, donde la fase continua comprende C1-C4 alcohol, agua o cualquiera de sus mezclas.

1.

32. La emulsión según la reivindicación anterior, donde la fase continua consiste esencialmente en agua.

33. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde 15 la proporción de la fase continua es al menos del 35% en peso respecto al total de la emulsión.

34. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la proporción de la fase continua es de 80% a 95%% en peso respecto al 20 total de la emulsión.

35. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tamaño medio de partícula de la fase dispersa es de 1 nm a 400nm.

36. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la fase dispersa comprende el lípido y el inhibidor de la tirosinasa.

37. La emulsión según la reivindicación anterior, donde la fase dispersa tiene un ratio inhibidor:lipido de 5:1 a 1:5.

3.

38. La emulsión según la reivindicación anterior, donde la concentración del agente enlazante es preferiblemente inferior a la del tensoactivo.

39. Un aditivo que comprende la emulsión descrita según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

40. Una composición que comprende la emulsión descrita según cualquiera 5 de las reivindicaciones 1 a 38 o el aditivo según la reivindicación anterior.

41. La composición según la reivindicación anterior, donde la composición es farmacéutica.

42. La composición según la reivindicación 40, donde la composición es cosmética.

43. La composición según la reivindicación 40, donde la composición es alimentaria. 15

44. La composición según la reivindicación 40, donde la composición es veterinaria.

45. La composición según cualquiera de las cuatro reivindicaciones 20 anteriores, en forma de crema, loción, gel, ungüento, pomada, linimento, solución o aerosol.

46. La composición según reivindicación anterior, en forma de crema o loción.

2.

47. Uso de la emulsión de cualquiera las reivindicaciones 1 a 38, aditivo de la reivindicación 39, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 40, 41, 42 ó 43 para la fabricación de un medicamento, preferiblemente para el tratamiento de trastornos de la piel.

3.

48. El uso según la reivindicación anterior para el tratamiento de hiperpigmentación, acné, alopecia, melasma, presbidermia, rosácea o melanoma .

49. Un proceso para la preparación de las emulsiones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38 caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

i) disolver el inhibidor de la tirosinasa en el agente enlazador ii) incorporar el lípido en la mezcla de (i) ;

iii) opcionalmente el agente co-tensoactivo se disuelve en la mezcla obtenida en (ii) ; iv) adicionar la mezcla obtenida en la etapa anterior sobre el agente tensoactivo donde el tensoactivo está disuelto o disperso en un disolvente polar o no-polar.

1.

50. El proceso según la reivindicación anterior, donde la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura entre 10ºC y 1ºC inferior a la temperatura de ebullición del agente enlazador.

51. El proceso según la reivindicación anterior, donde la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura entre 5ºC y 1ºC inferior a la temperatura de ebullición del agente enlazador.

52. El proceso según la reivindicación anterior, donde el agente enlazador 25 es un alcohol.

53. El proceso según la reivindicación 49, donde la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC y 1ºC superior a la temperatura de fusión del lípido.

3.

54. El proceso según la reivindicación anterior, donde la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura entre 10ºC y 1ºC superior a la temperatura de fusión del lípido.

55. El proceso según la reivindicación anterior, donde el lípido es un ácido graso saturado o insaturado, con una longitud de cadena carbonada de 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente ácido caproico, ácido caprílico y ácido cáprico y cualquiera de sus mezclas.

56. Una emulsión obtenible por el proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 49 a 55.

FIG. 1

FIG. 2

FIG. 3

FIG.4

FIG. 5