Dispositivos extruidos con forma de varilla para la Iiberación controlada de sustancias biológicas a humanos y animales.

Un dispositivo extruido con forma de varilla para la administración sostenida de sustancias biológicas,

que seobtiene mediante un proceso que comprende

(a) proporcionar una preparación que comprende al menos un 50% en peso de una composición lipídica y almenos una sustancia biológica, comprendiendo la composición lipídica un lípido o componente lipídico de altopunto de fusión y un lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión, donde el punto de fusión del lípido ocomponente lipídico de bajo punto de fusión es inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de altopunto de fusión;

(b) extruir la composición de (a) a una temperatura que es igual o superior al punto de fusión del lípido ocomponente lipídico de bajo punto de fusión pero inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico dealto punto de fusión, en un extrusor de tipo tornillo; y

(c) obtener el dispositivo extruido con forma de varilla a partir del extrudato de (b).

Dispositivos extruidos con forma de varilla para la Iiberación controlada de sustancias biológicas a humanos y animales Campo de la invención La presente invención se refiere a un dispositivo extruido con forma de varilla que comprende al menos una sustancia biológica y una composición lipídica que comprende un lípido o componente lipídico de elevado punto de fusión y un lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión. El dispositivo extruido con forma de varilla según la presente invención puede obtenerse mediante extrusión de una preparación que comprende la composición lipídica y la al menos una sustancia biológica, siendo extruida la preparación a una temperatura que es igual o superior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión, pero inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de elevado punto de fusión. Dicho dispositivo extruido con forma de varilla es capaz de liberar de forma continua y homogénea la sustancia biológica en el cuerpo de un animal o un humano, a la vez que mantiene la actividad biológica de la sustancia biológica y puede usarse, por ejemplo, como un implante.

Antecedentes de la invención En comparación con los fármacos de bajo peso molecular, la mayor selectividad de sustancias biológicas tales como proteínas, polipéptidos, ácidos nucleicos o partículas de tipo vírico, o similares, a menudo permite un mejor tratamiento de enfermedades graves, crónicas y que amenazan la vida, tales como cáncer, artritis reumatoide, hepatitis y otras. Sin embargo, debido a su estructura macromolecular tridimensional frágil, las sustancias biológicas a menudo son susceptibles a una variedad de mecanismos de degradación química o física y generalmente requieren ser administradas parenteralmente para una administración sistémica. Por tanto, el desarrollo de formulaciones adecuadas en las que se mantenga la estructura nativa y la actividad de las sustancias biológicas durante la preparación, la distribución, el transporte y el almacenamiento a largo plazo, se ha convertido en uno de los mayores retos.

Debido a la baja fecha de caducidad de las sustancias biológicas sensibles tras administración parenteral, la aplicación parenteral mediante inyección o infusión de, por ejemplo, fármacos proteínicos o peptídicos en disolución no es practicable en todos los casos ni es conveniente para la mayoría de los pacientes. Por tanto, existía una fuerte necesidad en el campo técnico por desarrollar rutas parenterales alternativas para la administración de sustancias biológicas.

Para solventar el problema de múltiples inyecciones repetidas, potencialmente aplicadas en intervalos bastante cortos, que se asocia a una mala aceptación por parte del paciente, efectos secundarios u hospitalización con costes asociados, nació la idea de depósitos parenterales. Dichos depósitos pueden administrarse en el cuerpo en diferentes sitios con el objetivo de liberar las sustancias biológicas a lo largo de un periodo de tiempo extendido. Se consideraron muchos puntos de aplicación para la administración y programas temporales de liberación, dependiendo de la indicación tratada, de la farmacocinética del fármaco, su dosis y muchos otros factores. Así, en la técnica anterior se investigó y se describió una variedad de sistemas de depósito parenteral y se describen.

Se han sugerido varios sistemas, como microesferas, liposomas, así como implantes sólidos y de formación in situ, como tecnologías de administración para sustancias biológicas [Gombotz, W. R. y Pettit, D. K., Biodegradable polymers for protein and peptide drug deliver y , Bioconjug Chem. 6: 332-351 (1995) ; Schwendeman, S. P., Recent Advances in the stabilization of proteins encapsulated in injectable PLGA deliver y systems, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 19: 73-98 (2002) ; van de, Weert M., Hennink, W. E., y Jiskoot, W., Protein instability in poly (lactic-co-glycolic acid) microparticles, Pharmaceutical research. 17: 1159-1167 (2000) ]. Entre la pléyade de polímeros sintéticos y naturales investigados, los poli (α-hidroxi ésteres) biodegradables y en particular el poli (ácido láctico) , PLA, y poli (ácido láctico-co-glicólico) , PLGA, encontraron el uso más extendido. Dichos sistemas poliméricos fueron desarrollados debido al hecho de que la variedad de polímeros imaginables permite teóricamente infinitas variaciones en solubilidad e hidrofobicidad, propiedades mecánicas, difusividad y otros factores. Sin embargo, el único producto PLGA-proteína fue retirado del mercado pocos años después de su lanzamiento, debido a una aparente falta de éxito, es decir, aceptación por parte de los pacientes, doctores y debido a elevados costes de fabricación [nota de prensa de Genentech, 1 de junio de 2004. Web. 4-6-0004. Tipo de referencia: Cita Electrónica].

Los parámetros que definen la aceptación y la seguridad de sistemas de depósito parenteral son una excelente aplicabilidad y tolerabilidad (ausencia de dolor durante la aplicación y después de la misma) , ausencia de toxicidad, biodegradabilidad, estabilidad del fármaco y del producto, retardo suficientemente largo o, en otras palabras, una cinética de liberación que se ajuste bien al esquema de dosis deseado, y liberación de sustancia biológica pura no degradada. Aparentemente, los sistemas de depósito parenteral desarrollados hasta el momento no han alcanzado los criterios establecidos por los organismos reguladores y/o los requisitos del mercado. Un conjunto adicional de criterios que es importante para el fabricante de dichos sistemas son los costes de fabricación, la escalabilidad de los procesos de producción hasta tamaño comercial y la versatilidad de la plataforma tecnológica para ser aplicable para una amplia variedad de usos.

Según se fueron haciendo obvias las restricciones de los sistemas de depósito parenteral basados en polímeros, se investigó otro grupo de sistemas de depósito basado en materiales lipídicos. Los lípidos son excelentemente biocompatibles, lo que ha sido demostrado en estudios con animales. Debido a su origen natural, no son tóxicos y son degradables en ácidos grasos, glicerol, alcoholes, etc. y finalmente son metabolizados en los ciclos metabólicos fisiológicos de los mamíferos. Además, los lípidos son por definición bastante hidrofóbicos y normalmente la difusión de agua en sistemas lipídicos es baja. Al contrario que los sistemas poliméricos (como el PLGA) los sistemas lipídicos muestran por tanto un comportamiento diferente respecto al hinchamiento, la degradación y la liberación, lo que es ventajoso para fármacos proteicos y su liberación. En general, los sistemas lipídicos no son hinchables o sólo lo son en pequeña medida debido a su lipofilicidad inherente. Además, los lípidos se encuentran disponibles en un rango bastante amplio de propiedades fisicoquímicas y por ello permiten el ajuste de las propiedades de la formulación, una vez que se ha establecido una plataforma de sistema. Los lípidos pueden fundirse y formarse en condiciones de temperatura moderada, lo que puede permitir la producción de sistemas cargados con proteínas sin muchos efectos negativos debidos a la temperatura sobre dichos fármacos. En una instalación específica de dichos procesos de producción los lípidos pueden ser procesados sin disolventes orgánicos cuando se producen formas de vehículo farmacéutico, lo cual tiene importancia al considerar la sensibilidad de determinadas sustancias biológicas frente a disolventes orgánicos.

Aunque los sistemas lipídicos parecen beneficios sobre otras alternativas, el uso de dichos sistemas según el estado del arte todavía deja importantes desventajas y problemas abiertos sin resolver. El concepto sigue estando principalmente en la fase de investigación y no ha alcanzado estudios de mercado o estudios clínicos próximos al mercado para el tratamiento de enfermedades humanas. A menudo la cinética de liberación sigue sin convencer, algunos procesos de fabricación son complicados y por tanto no son eficientes económicamente ni escalables, algunos otros procesos también siguen usando disolventes. La estabilidad de determinadas sustancias biológicas, tales como las proteínas, en determinadas formulaciones es insuficiente y en muchos casos no se dispone de datos de estabilidad.

Los sistemas de depósito parenteral para sustancias biológicas que se basan en lípidos pueden dividirse en formas de vehículo sólido tales como macropartículas, implantes sólidos, sistemas oleaginosos y sistemas basados en bicapas lipídicas tales como liposomas y geles de fase cúbica.

Las micropartículas proporcionan la oportunidad de aplicar sistemas de depósito basados en lípidos a través... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo extruido con forma de varilla para la administración sostenida de sustancias biológicas, que se obtiene mediante un proceso que comprende

(a) proporcionar una preparación que comprende al menos un 50% en peso de una composición lipídica y al menos una sustancia biológica, comprendiendo la composición lipídica un lípido o componente lipídico de alto punto de fusión y un lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión, donde el punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión es inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de alto punto de fusión;

(b) extruir la composición de (a) a una temperatura que es igual o superior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión pero inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de alto punto de fusión, en un extrusor de tipo tornillo; y

(c) obtener el dispositivo extruido con forma de varilla a partir del extrudato de (b) .

2. El dispositivo según la reivindicación 1, donde el punto de fusión del lípido o componente lipídico de alto punto de fusión es al menos 10ºC superior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión.

3. El dispositivo según la reivindicación 1 ó 2, donde el punto de fusión del lípido o componente lipídico de alto punto de fusión está por encima de 50ºC y/o el punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión está por debajo de 50ºC.

4. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde tanto el lípido o componente lipídico de alto punto de fusión como el lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión se seleccionan de la clase de mono-, di- y/o tri-glicéridos de ácidos grasos, y las sales y derivados de los mismos.

5. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la al menos una sustancia biológica se selecciona del grupo que consiste en proteínas, polipéptidos, péptidos y ácidos nucleicos, y las sales y derivados de los mismos, o es una partícula de tipo vírico.

6. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde tanto el lípido o componente lipídico de alto punto de fusión como el lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión tienen una modificación lipídica estable tras la extrusión.

7. El dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la al menos una sustancia biológica se administra a lo largo de un periodo de al menos una semana.

8. Un método de producción de un dispositivo con forma de varilla para la administración sostenida de una sustancia biológica, que comprende

(a) proporcionar una preparación que comprende al menos un 50% en peso de una composición lipídica y al menos una sustancia biológica, comprendiendo la composición lipídica un lípido o componente lipídico de alto punto de fusión y un lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión, donde el punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión es inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de alto punto de fusión;

(b) extruir la composición de (a) a una temperatura que es igual o superior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión pero inferior al punto de fusión del lípido o componente lipídico de alto punto de fusión, en un extrusor de tipo tornillo; y

(c) obtener el dispositivo extruido con forma de varilla a partir del extrudato de (b) .

9. El método según la reivindicación 8, donde la preparación comprende además al menos un excipiente que (i) modifica la liberación de la al menos una sustancia biológicamente activa desde el dispositivo implantable y/o (ii) modifica la biodegradación de los lípidos o componentes lipídicos del dispositivo implantable y/o (iii) estabiliza la sustancia biológica y/o (iv) modifica la solubilidad de la sustancia biológica y/o (v) presenta un comportamiento de disolución lenta, donde el al menos un excipiente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un polímero hidrofílico, un azúcar, un poliol, un tensioactivo y una sal soluble en agua.

10. El método según la reivindicación 9, donde el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste en polietilen glicol, polivinil pirrolidona, polivinil alcohol, dextrano, sulfato de dextrano, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de heparán, sulfato de keratán, ácido hialurónico, quitosán, albúmina, fibrina, ciclodextrina y mezclas de los mismos.

11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde la extrusión se lleva a cabo a una temperatura que está entre 1ºC y 25ºC por encima del punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión, preferiblemente entre 1ºC y 20ºC por encima del punto de fusión del lípido o componente lipídico de bajo punto de fusión, y más preferiblemente entre 1ºC y 10ºC por encima del punto de fusión del lípido o componente lipídico de

bajo punto de fusión.

12. El método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, donde la extrusión se lleva a cabo a una temperatura que está entre 40ºC y 60ºC.

13. El método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, donde el extrusor está equipado con al menos un par

de elementos extrusores co-rotativos intermallados completamente, y preferiblemente es un extrusor de tornillo 10 gemelo.

14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, donde el proceso de producción del dispositivo extruido con forma de varilla es un proceso de una única etapa.

15. El uso del dispositivo extruido con forma de varilla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o producido

por el método según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, como un sistema de administración parenteral 15 para la administración sostenida de sustancias biológicas.