Dispositivo implantable que comprende un sustrato pre-recubierto con fibrina estabilizada.

Un procedimiento para producir un dispositivo implantable para reparar una abertura o un defecto en un tejido blando,

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

proporcionar un sustrato que tiene una superficie visceral y una superficie no visceral;

formar un recubrimiento de fibrina sobre al menos una parte de dicha superficie visceral aplicando a dicha porción un volumen definido de una disolución que comprende fibrinógeno y una disolución que comprende una enzima proteolítica que puede formar fibrina cuando reacciona con el fibrinógeno; y secar el recubrimiento, que comprende además, antes de la etapa de secado, la etapa de añadir un soluto que puede unirse a agua libre y que tiene un peso molecular de 1.000 Dalton o menos,

obteniéndose así un dispositivo implantable que comprende un recubrimiento de fibrina estabilizada, pudiendo presentar el dispositivo complicaciones posoperatorias reducidas.

Dispositivo implantable que comprende un sustrato pre-recubierto con fibrina estabilizada

Campo de la invención La invención se refiere a un dispositivo implantable que comprende un sustrato recubierto con fibrina estabilizada y no completamente secada y usos del mismo.

Antecedentes de la invención Una hernia se produce cuando el contenido de una cavidad del cuerpo sobresale del área en la que está normalmente contenida. Hay muchos tipos diferentes de hernias que se clasifican según su localización anatómica. El tipo más común de hernia es en la región del abdomen, en la que una debilidad en la pared abdominal evoluciona en un orificio localizado, o un “defecto” a través del cual pueden sobresalir los órganos abdominales.

Las hernias normalmente necesitan ser reparadas quirúrgicamente para prevenir la disfunción del órgano y complicaciones adicionales. La reparación se realiza normalmente reforzando el músculo con prótesis de malla quirúrgica. Las complicaciones quirúrgicas pueden incluir infección del sitio quirúrgico, adhesiones posoperatorias, contaminación bacteriana, reaparición de la hernia o dolor crónico.

En los últimos años, los pegamentos de fibrina se usan cada vez más en diversos ámbitos clínicos y quirúrgicos para reducir la formación de adhesiones posoperatorias. En la práctica, los componentes del pegamento de fibrina se pulverizan sobre el sitio operado.

Los pegamentos de fibrina también se conocen como sellantes de fibrina o adhesivos de fibrina. Normalmente se obtienen mezclando un componente de fibrinógeno y un componente de trombina. La mezcla de ambos componentes imita la reacción fisiológica de la formación de fibrina cuando se produce en la circulación sanguínea durante la última etapa de la cascada de coagulación, cuando la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina por una acción enzimática. Sin embargo, hay una diferencia importante, la concentración de tanto el fibrinógeno como la trombina en los componentes del pegamento de fibrina es al menos 20 veces superior a su concentración en el plasma. Por ejemplo, la concentración de fibrinógeno en el plasma es aproximadamente 2-3 mg/ml, mientras que la concentración de fibrinógeno en la formulación de pegamento de fibrina es aproximadamente 70-100 mg/ml. Estos atributos contribuyen a la naturaleza física y a la longevidad del coágulo formado. El componente de fibrinógeno también puede contener otras proteínas plasmáticas tales como factor VIII, factor XIII, fibronectina, vitronectina y factor de von Willebrand. Algunos fabricantes añaden agentes antiproteolíticos a la formulación de pegamento de fibrina (como se describe en el documento WO-A-93/05822) o eliminan específicamente el plasminógeno con el fin de detener o retrasar la fibrinólisis (como se describe en los documentos US-B-5.792.835 y US-B-7.125.569) . Cuando los componentes se mezclan se forma el coágulo de fibrina y se adhiere al sitio de aplicación. Las propiedades físicas del sellante de fibrina permiten que actúe de agente sellante estanco a fluidos y detenga la hemorragia y/o selle tejidos y materiales quirúrgicos, tales como injerto, en una configuración deseada. La estanca estructura de fibrina, formada por una alta concentración de trombina, también forma una barrera física que previene la infiltración de células inflamatorias, bacterias y epiplón en el tejido lesionado, produciendo por consiguiente reacción inflamatoria local reducida, formación reducida de adhesiones y proliferación bacteriana reducida.

Martin-Cartes y col. (Surg. Today 2008 38:135-140) desvelan que una reducción en tanto la cantidad como la uniformidad de adhesiones se observó en prótesis implantadas cubiertas con pegamento de fibrina usado en reparación de eventración. En estos estudios las prótesis se colocaron en el sitio de cirugía y se cubrieron con pegamento de fibrina sobre el lado visceral durante el transcurso del procedimiento quirúrgico. El inconveniente de pulverizar el pegamento de fibrina sobre una malla quirúrgica dispuesta dentro del área de cirugía es que el procedimiento requiere tiempo y es técnicamente difícil de realizar mientras se trabaja a través de pequeñas incisiones y bajo iluminación artificial tal como en el procedimiento laparoscópico debido a una evaluación errónea del espesor y la posición del pegamento de fibrina sobre la superficie de la malla. Además, los componentes del pegamento de fibrina pueden salirse de la localización deseada tanto debido a enjuague como a error del cirujano, produciendo un volumen relativamente bajo de pegamento de fibrina aplicado a la superficie lesionada y en una capa no uniforme del material aplicado. Se han desvelado dispositivos pre-recubiertos con pegamento de fibrina para injertos vasculares. En estos dispositivos, el recubrimiento con fibrina está seco, presente sobre el lado intraluminal del injerto vascular y permite el cultivo de células endoteliales dentro del injerto.

El documento US-B-5.272.074 proporciona procedimientos para recubrir superficies de materiales poliméricos con fibrinógeno y fibrina mediante un procedimiento de desnaturalización por calor. Se describe que la adherencia del fibrinógeno a superficies poliméricas puede potenciarse enormemente por desnaturalización térmica del dominio D del fibrinógeno. Se desvela que las superficies recubiertas con fibrina polimerizada pueden estabilizarse mediante tratamiento con trombina, factor XIII y fibrinógeno adicional. Se indica que los procedimientos de recubrimiento son adecuados para el recubrimiento de superficies de dispositivos protésicos que se exponen a la circulación sanguínea tales como injertos vasculares, válvulas cardíacas artificiales y dispositivo de ayuda cardíaca.

El documento US-B-5.660.873 se refiere a un procedimiento para el recubrimiento de una superficie de un sustrato con fibrina. Se desvela que el sustrato recubierto con fibrina se seca dando un sustrato recubierto con fibrina secado adecuado para sustratos que se exponen a la circulación sanguínea tales como prótesis endovasculares intraluminales, creando así dispositivos con un bajo riesgo de inducir formación de coágulos. Las anteriores patentes no dicen nada sobre un dispositivo de malla para hernia.

El documento US-A-2005/0010239 desvela un dispositivo de malla para la reparación quirúrgica de hernia que contiene un adhesivo de tejido. Se desvela que el adhesivo de tejido dentro de la malla se activa después de que el dispositivo de malla se haya dispuesto en el cuerpo del paciente para asegurar la malla en su sitio sin la necesidad de suturas, grapas u otro aparato de aseguramiento.

El documento WO 2009/019685 desvela una malla que comprende una primera capa hecha de fibrina y permite la adhesión celular y una segunda capa sustancialmente no porosa caracterizada por no adhesión. En uso, la primera capa se adhiere al tejido de la pared abdominal y permite la infiltración de tejidos en la pared en la capa.

Hay claramente una necesidad sin satisfacer de un implante protésico quirúrgico con complicaciones posoperatorias reducidas.

Resumen de la invención La invención se refiere a un dispositivo protésico o implantable que comprende un sustrato que tiene una superficie visceral recubierta con fibrina en el que tal fibrina se estabiliza sobre el sustrato. Ventajosamente, la fibrina se estabiliza sobre el sustrato sin emplear secado intensivo (por ejemplo, secado sin someter a procedimientos de liofilización (secado por congelación) o secado por pulverización) . En un procedimiento de la invención, la fibrina se estabiliza sobre el sustrato por inclusión de una alta concentración de soluto tal como sal en la composición de recubrimiento de fibrina.

Aunque se han descrito dispositivos recubiertos con pegamento de fibrina, el dispositivo de la invención puede adherirse fuertemente al tejido lesionado y disminuir las complicaciones relacionadas con la cirugía tales como adhesiones, colonización microbiana y/o bacteriana, reaparición de la lesión y/o infección. Ventajosamente, el dispositivo según la invención puede almacenarse durante periodos prolongados de tiempo antes de uso. El dispositivo de la invención es suficientemente flexible para administrarse fácilmente durante el procedimiento laparoscópico.

En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para producir un dispositivo implantable mejorado para reparar una abertura o un defecto en un tejido blando, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar un sustrato que tiene una superficie visceral y una superficie no visceral; formar un recubrimiento de fibrina sobre al menos una parte de la superficie visceral aplicando a esa porción un volumen definido... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un dispositivo implantable para reparar una abertura o un defecto en un tejido blando, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar un sustrato que tiene una superficie visceral y una superficie no visceral; formar un recubrimiento de fibrina sobre al menos una parte de dicha superficie visceral aplicando a dicha porción un volumen definido de una disolución que comprende fibrinógeno y una disolución que comprende una enzima proteolítica que puede formar fibrina cuando reacciona con el fibrinógeno; y secar el recubrimiento, que comprende además, antes de la etapa de secado, la etapa de añadir un soluto que puede unirse a agua libre y que tiene un peso molecular de 1.000 Dalton o menos, obteniéndose así un dispositivo implantable que comprende un recubrimiento de fibrina estabilizada, pudiendo presentar el dispositivo complicaciones posoperatorias reducidas.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dichas complicaciones posoperatorias están seleccionadas del grupo que consiste en adhesiones, contaminación bacteriana, infecciones, reaparición de aberturas o defectos y una combinación de los mismos.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la superficie del sustrato se activa antes de formar el recubrimiento de fibrina tal como por tratamiento con plasma.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha enzima proteolítica es trombina.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha etapa de formación de fibrina se lleva a cabo aplicando en primer lugar a dicha superficie visceral una disolución que comprende fibrinógeno y aplicando en segundo lugar a dicha superficie visceral una disolución que comprende una enzima proteolítica que puede formar fibrina cuando reacciona con el fibrinógeno.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho sustrato es poroso tal como una malla.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha abertura o defecto es una hernia.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho soluto se añade antes de la formación de fibrina.

9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho soluto está seleccionado del grupo que consiste en aminoácidos tales como ácido tranexámico, clorhidrato de arginina, clorhidrato de lisina y sales de los mismos; sales tales como cloruro de calcio, cloruro de potasio, cloruro sódico, citrato de trisodio; sacáridos tales como sacarosa y maltosa; polioles tales como poliglicerol; alcoholes de azúcar tales como manitol y xilitol, y una combinación de los mismos.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el contenido de sal en el recubrimiento de fibrina tras el secado está en el intervalo del 5% - 68%, 20% -68%, 20% - 32% o 51 % - 68%.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dichas disoluciones se aplican usando un dispensador de líquidos.

12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho secado se lleva a cabo por secado no intensivo o por secado al aire.

13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que después de la etapa de secado el recubrimiento de fibrina tiene una actividad del agua igual a o inferior a 0, 6.

14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que después de la etapa de secado dicho recubrimiento de fibrina comprende un contenido de agua residual en el intervalo de.

3. 20%.

3. 15% o 3%10%.

15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que después de la etapa de secado el recubrimiento comprende un contenido de agua en el intervalo de.

3. 20% y un contenido de sal en el intervalo de.

20. 68%.

16. Un dispositivo implantable para reparar una abertura o un defecto en un tejido blando, el dispositivo comprende un sustrato que tiene una superficie visceral y una superficie no visceral, en el que dicha superficie visceral comprende un recubrimiento de fibrina estabilizada y en el que dicho dispositivo implantable puede obtenerse según

el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

17. El dispositivo según la reivindicación 16, en el que la mayoría de dicha superficie visceral está recubierta.

18. Un dispositivo implantable quirúrgico para reparar una abertura o un defecto en un tejido blando, pudiendo reducir el dispositivo complicaciones quirúrgicamente relacionadas seleccionadas del grupo que consiste en adhesiones posoperatorias, contaminación bacteriana, reaparición de aberturas o defectos, infecciones y combinación de los mismos, el dispositivo comprende un sustrato que tiene una superficie visceral y una superficie no visceral, en el que dicha superficie visceral está al menos parcialmente recubierta con un recubrimiento que comprende fibrina estabilizada, en el que dicho recubrimiento comprende un soluto que puede unirse a agua libre que tiene un peso molecular de 1.000 Dalton o menos.

19. El dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que dicho recubrimiento no está

completamente seco. 15

20. Un dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 para su uso en reparar una abertura y/o un defecto en un tejido blando.