Disolución de colorante.

Preparación biocompatible en base agua para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/ode membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal,

que contiene al menos azul brillante Gcomo colorante, presentando la preparación una densidad en el intervalo de desde 1,01 g/cm3 hasta1,5 g/cm3.

Disolución de colorante Campo de la invención La invención se refiere a una preparación biocompatible en base agua para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal y un kit que contiene dicha preparación biocompatible en base agua según la invención.

Antecedentes de la invención Las enfermedades oculares, tales como catarata gris (cataratas) , glaucoma (catarata verde) , degeneración macular asociada a la edad y retinopatía asociada a diabetes, así como alteraciones de la retina o desprendimientos de retina, aumentan debido entre otros a la mayor esperanza de vida. Para el tratamiento de estas y otras enfermedades oculares está indicada una vitrectomía. A este respecto debe garantizarse que la retina se vea dañada lo menos posible. Una medida de precaución consiste en retirar la membrana limitante interna (MLI) y dado el caso membranas epirretinianas de la retina durante la vitrectomía, para descargar la mácula de las fuerzas de tracción intravítreas esperadas. Para ello se retiran las membranas con unas pinzas de la retina. Para el cirujano es necesario poder diferenciar de la manera más precisa posible la retina de la membrana que debe retirarse. Para ello las membranas que deben retirarse deben hacerse visibles mediante una tinción lo más específica posible. Los colorantes adecuados para una tinción deben cumplir muchos criterios. Deben ser biocompatibles y no tóxicos y no pueden dañar las células, deben ser solubles en agua, deben realizar una tinción lo más específica posible y deben poder enjuagarse de nuevo fácilmente. Ya se han descrito colorantes y procedimientos para la tinción de dichas membranas, pero que aún no son completamente satisfactorios.

Así el documento US 7.014.991 describe un procedimiento para la tinción de estructuras oculares en el ojo humano, teniendo lugar la tinción mediante la inyección del colorante disulfato de indigotina en el tejido correspondiente. Sin embargo el disulfato de indigotina es citotóxico.

También se han propuesto colorantes adicionales, tales como azul brillante G, azul brillante R, azul patentado V o azul de metileno para su uso en el ojo. El documento EP 1553 984 describe colorantes de trifenilmetano, por ejemplo BBR y azul patentado V, para la tinción de membranas que deben retirarse del ojo. Ünlü et al. (2000) , J. Cataract Refract. Surg. describen azul genciana para la tinción selectiva de la cámara anterior del ojo.

Durante la vitrectomía o la intervención quirúrgica se lava la cuenca del ojo con una disolución de lavado. Un problema de las disoluciones de colorante conocidas hasta la fecha consiste en que la disolución de colorante se distribuye, diluye y enjuaga con la disolución de lavado. Esto tiene varias desventajas. Por un lado se enturbia la visibilidad del cirujano cuando la disolución de lavado está teñida. Por otro lado es necesaria más disolución de colorante que la que sería necesaria sólo para teñir la membrana.

Para superar esta desventaja, ya se ha propuesto añadir a la disolución de colorante un agente espesante, tal como por ejemplo ácido hialurónico, que aumente la viscosidad de la disolución de colorante. El aumento de la viscosidad debe conducir a que el colorante, debido a una capacidad de movimiento reducida, es decir debido a impedimento estérico, no pase de manera tan intensa a la disolución de lavado y más bien llegue a las proximidades de la membrana que debe teñirse. Sin embargo, la viscosidad elevada de la disolución de colorante conduce a que el colorante ahora pueda pasar debido a la misma difícilmente a la membrana, de modo que de nuevo la demanda de disolución de colorante es mayor que la cantidad, que sería necesaria sólo para la tinción de la membrana. El documento WO 03/057259 describe una preparación de ICG a partir de alcohol o polivinilpirrolidona.

Por tanto, el objetivo de la invención era proporcionar una preparación, que pueda teñir las membranas de manera especial, en particular que pueda teñir de manera selectiva las membranas que deben retirarse tales como la membrana limitante interna (MLI) y/o membranas epirretinianas (MER) , en el ojo humano o animal, que pueda aplicarse fácilmente, que migre directamente tras la aplicación a la membrana y se distribuya en la misma, sin teñir de manera demasiado intensa la disolución de lavado. Además se pretende proporcionar una preparación, que ni conduzca a irritaciones locales ni a daños de la retina, ni sea citotóxica, sino que se tolere bien.

Este objetivo se soluciona con una preparación, tal como se define en las reivindicaciones, en particular en la reivindicación 1.

Las reivindicaciones dependientes contienen perfeccionamientos ventajosos.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente se encontró que una preparación, que contiene al menos azul brillante G como colorante, permite una tinción eficaz y selectiva de la MLI y/o las MER, cuando la densidad de la preparación se ajusta en un intervalo de desde 1, 01 g/cm3 hasta 1, 5 g/cm3, preferiblemente de 1, 01 g/cm3 a1, 3 g/cm3.

Se encontró que una disolución de colorante con densidad aumentada con respecto al agua, cuando se inyecta en el

marco de una intervención quirúrgica en el ojo en la zona de la cuenca del ojo, desciende, con lo que se evita un mezclado rápido con la disolución de lavado, y tras descender se distribuye sobre la membrana y la tiñe. De este modo se evita que el colorante se elimine mediante lavado demasiado rápido con la disolución de lavado y también que el colorante enturbie el campo de visión.

La preparación según la invención es en base agua como disolvente, pudiendo estar contenidos disolventes adicionales dado el caso en menores porcentajes, siempre que puedan mezclarse de manera homogénea con agua y sean biológicamente compatibles. En este caso se tienen en cuenta alcoholes mono y polivalentes, tal como se aplican en el campo de la medicina. En caso de que se use un disolvente adicional, éste es de manera especialmente preferible un glicol o glicerina. También se tienen en cuenta mezclas de los disolventes mencionados. En caso de que se añada al agua un disolvente, entonces éste no debe usarse en un porcentaje superior al 20% en peso, más preferiblemente no superior al 10% en peso. Se prefiere la preparación de una disolución isotónica.

Además del agua como disolvente y el colorante, que se explica más detalladamente más adelante, la preparación según la invención contiene como componente esencial un agente de ajuste de la densidad. El agente de ajuste de la densidad debe ser biológicamente compatible, no debe ser tóxico y debe poder mezclarse homogéneamente con el agua, dado el caso tras la adición de una cantidad reducida de un solubilizante tal como un alcohol, de modo que se genere una disolución transparente clara. Además debe ser compatible con el colorante, es decir no debe alterar la solubilidad del colorante en un grado considerable. Durante el ajuste de la preparación debe prestarse atención también a la osmolaridad, para no provocar ningún daño debido a ósmosis en el tejido. La osmolaridad debe encontrarse en un intervalo de 280-330 mosmol/l, preferiblemente a 300 mosmol/l.

Por tanto se tienen en cuenta líquidos compatibles con el agua, cuya densidad se encuentra por encima de la densidad del agua. Un agente ventajoso para aumentar la densidad es el agua pesada, D2O, con la que puede ajustarse el valor de densidad al intervalo deseado. El agua pesada se caracteriza por una excelente compatibilidad. Los eucariotas la toleran hasta una concentración del 20% en agua y no conduce a irritaciones en la zona de aplicación. Puede mezclarse con el agua en cualquier concentración, no tiende a descender o a separarse y no presenta ninguna diferencia detectable en cuanto a la solubilidad con respecto al agua. El porcentaje de agua pesada puede ajustarse en la preparación de tal manera que se consiga el valor de densidad deseado de desde 1, 01 g/cm3 hasta 1, 5 g/cm3, preferiblemente desde 1, 01 g/cm3 hasta 1, 3 g/cm3. La cantidad adecuada, que depende también de las demás sustancias contenidas, puede hallarse mediante ensayos o cálculos sencillos. Cuando el agua pesada es el agente de ajuste de la densidad, se usa preferiblemente en una cantidad del 5-20%. También la producción de la preparación con agua pesada es muy sencilla y puede tener lugar simplemente mediante mezclado debido a la buena miscibilidad de ambos componentes. Por tanto, a partir de agua, agua pesada y colorante puede producirse de manera sencilla y rápida una preparación estable a la larga y muy adecuada para el propósito de la tinción selectiva de las membranas.

Un agente... [Seguir leyendo]

1. Preparación biocompatible en base agua para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal, que contiene al menos azul brillante G como colorante, presentando la preparación una densidad en el intervalo de desde 1, 01 g/cm3 hasta 1, 5 g/cm3.

2. Preparación según la reivindicación 1, que contiene además un colorante seleccionado de los grupos compuestos por colorantes azoicos, colorantes de cianina y/o colorantes naturales o sus mezclas.

3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2, presentando la preparación una densidad en el intervalo de desde 1, 01 g/cm3 hasta 1, 3 g/cm3.

4. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la concentración del azul brillante G en la preparación acabada asciende a hasta 0, 3 g/l, preferiblemente 0, 25 g/l.

5. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores para su uso como colorante para una representación negativa de membranas epirretinianas.

6. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque como agente de ajuste de

la densidad de la preparación contiene agua pesada, un polímero seleccionado de poliéter, poli (alcohol vinílico) , poliéster, copolímero de poli (ácido acrílico) , polivinilpirrolidona, un polisacárido, seleccionado de hidroxietilalmidón o dextrano, o mezclas de los mismos.

7. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como agente de ajuste de la densidad de la preparación contiene un poliéter.

8. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene además al menos un agente de ajuste de la viscosidad, seleccionado de: poliéter, poli (alcohol vinílico) , poliéster, copolímero de poli (ácido acrílico) , polivinilpirrolidona, y otros polímeros, alcoholes polivalentes tales como glicerina, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, celulosa, goma xantana, almidón, ácido hialurónico y sus respectivos derivados, sulfato de condroitina y sulfato de sodio.

9. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la preparación presenta a 25ºC y una velocidad de cizallamiento de 10 s-1 una viscosidad dinámica en el intervalo de desde 1 hasta 500 mPas, preferiblemente en un intervalo de desde 50 hasta 275 mPas.

10. Preparación según la reivindicación 1 a 9 caracterizada porque la osmolaridad de las disoluciones producidas se encuentra en el intervalo d.

28. 330 mosmol/l, preferiblemente 300 mosmol/l.

11. Kit que comprende una jeringuilla con cilindro y cánula y una preparación en base agua según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal, ascendiendo la relación de diámetro de cilindro con respecto a diámetro de cánula a de 10 a 2 con respecto a de 1 a 0, 2, preferiblemente de 20 con respecto a 1 a 4 con respecto a 1.

12. Kit según la reivindicación 11, caracterizado porque la relación de longitud de cilindro con respecto a diámetro de cilindro se encuentra en un intervalo de 15 a 5 con respecto a 1.

13. Kit según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la jeringuilla presenta una cánula con un calibre de 19 a 27, preferiblemente un calibre de 23 ó 25.

14. Kit según la reivindicación 13, caracterizado porque la jeringuilla tiene un diámetro de cilindro de 3 a 10 mm.

15. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 10 o kit según una de las reivindicaciones 11 a 14 para su uso en una intervención quirúrgica en el ojo, que comprende la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal.