Procedimiento de despigmentación de materias creatínicas mediante compuestos ditiolanos.

Procedimiento cosmético no terapéutico de despigmentación, de aclarado y/o de blanqueamiento de las materiasqueratínicas,

que comprende la aplicación de una composición cosmética que comprende, en un mediofisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

Y designa O, NR1 o S

R1 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20o insaturado de C2-C20; un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o variosradicales alcoxi de C1-C8;

R designa un átomo de hidrógeno; o un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20 o insaturado de C2-C20; o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno ovarios radicales alcoxi de C1-C8; o un grupo alquilo saturado de C1-C8 que posee un sustituyente feniloeventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8;

R posee eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2, en los que:R2 designa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5 oinsaturado de C2-C5, o un grupo fenilo.

Procedimiento de despigmentación de materias creatínicas mediante compuestos ditiolanos.

La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento cosmético, en particular para despigmentar y/o blanquear la piel, que emplea al menos un compuesto de tipo ditiolano.

El color de la piel humana depende de diferentes factores y en particular de las estaciones del año, de la raza y del sexo; está principalmente determinada por la naturaleza y la concentración de melanina producida por los melanocitos. Los melanocitos son las células especializadas que, por medio de orgánulos particulares, los melanosomas, sintetizan la melanina. Además, en diferentes periodos de su vida, algunas personas ven aparecer sobre la piel, y más especialmente sobre las manos, unas manchas más oscuras y/o más coloreadas, que confieren a la piel una heterogeneidad. Estas manchas se deben también a una concentración importante de melanina en los queratinocitos situados en la superficie de la piel.

Se busca muy particularmente la utilización de sustancias despigmentantes tópicas inofensivas que presenten una buena eficacia para tratar las manchas pigmentarias.

El mecanismo de formación de la pigmentación de la piel, es decir de la formación de la melanina, es particularmente complejo y hace intervenir esquemáticamente las principales etapas siguientes:

Tirosina ! Dopa ! Dopaquinona ! Dopacroma ! Melanina La tirosinasa (monofenoldihidroxilfenilalanina: oxígeno oxido-reductasa EC 1.14.18.1) es la enzima esencial que interviene en esta serie de reacciones. Cataliza en particular la reacción de transformación de la tirosina en Dopa (dihidroxifenilalanina) gracias a su actividad hidroxilasa, y la reacción de transformación de la Dopa en dopaquinona gracias a su actividad oxidasa. Esta tirosinasa actúa sólo cuando está en el estado de maduración bajo la acción de ciertos factores biológicos.

Una sustancia es reconocida como despigmentante si actúa directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos en los que se desarrolla la melanogénesis, y/o si interfiere con una de las etapas de biosíntesis de la melanina ya sea inhibiendo una de las enzimas implicadas en la melanogénesis, o bien intercalándose como análogo estructural de uno de los compuestos químicos de la cadena de síntesis de la melanina, cadena que puede entonces ser bloqueada y así asegurar la despigmentación.

Las sustancias más utilizadas como despigmentantes son más particularmente la hidroquinona y sus derivados, en particular sus éteres tales como el monometiléter y el monoetiléter de hidroquinona. Estos compuestos, a pesar de que presentan una cierta eficacia, desafortunadamente no están libres de efectos secundarios debido a su toxicidad, lo que puede hacer su uso delicado, incluso peligroso. Esta toxicidad proviene del hecho de que intervienen en unos mecanismos fundamentales de la melanogénesis, matando unas células, corriendo el riesgo entonces de perturbar su entorno biológico y, por consiguiente, obligando a la piel a evacuarlos produciendo unas toxinas.

Así, la hidroquinona es un compuesto particularmente irritante ycitotósico para el melanocito, cuya sustitución, total o parcial, fue considerada por numerosos autores.

Se han buscado, por tanto, unas sustancias que no intervengan en el mecanismo de la melanogénesis pero que actúen aguas arriba sobre la tirosinasa impidiendo su activación y que son, debido a esto, mucho menos tóxicas. Se utiliza habitualmente como inhibidor de la activación de la tirosina el ácido kójico que compleja el cobre presente en el sitio activo de esta enzima. Desafortunadamente, este compuesto es inestable en disolución, lo que complica un poco la fabricación de la composición.

Subsiste la necesidad de un nuevo agente blanqueante de la piel humana con acción tan eficaz como la de los conocidos, pero que no tenga sus inconvenientes, es decir que no sea irritante, ni tóxico y/o ni alergénico para la piel, y que sea al mismo tiempo estable en una composición, o bien alternativamente que posea una acción reforzada a fin de poder ser utilizado en cantidad más baja, lo que disminuye considerablemente los efectos secundarios observados.

Para ello, la solicitante ha descubierto, de manera sorprendente e inesperada, que ciertos compuestos ditiolanos presentaban una buena actividad despigmentante, incluso a baja concentración.

La invención tiene por lo tanto por objeto un procedimiento cosmético no terapéutico de despigmentación, de aclaramiento y/o de blanqueamiento de las materias queratínicas, que comprende la aplicación de una composición cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se define a continuación.

La invención se refiere igualmente a la utilización cosmética no terapéutica de un compuesto de fórmula (I) como agente blanqueante, aclarante y/o despigmentante de las materias queratínicas.

Los compuestos utilizados según la invención permiten despigmentar y/o aclarar eficazmente, incluso blanquear, la piel de seres humanos. Están en particular destinados a ser aplicados sobre la piel de individuos que presentan manchas de pigmentación oscuras, manchas de envejecimiento, o sobre la piel de individuos que desean combatir la aparición de un color oscuro que proviene de la melanogénesis.

Pueden igualmente permitir despigmentar y/o aclarar el pelo, las pestañas, el cabello así como los labios y/o las uñas.

Los compuestos utilizados según la invención responden por lo tanto a la fórmula (I) siguiente en la que:

Y designa O, NR1 o S

R1 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20

o insaturado de C2-C20; un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8;

R designa un átomo de hidrógeno; o un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20 o insaturado de C2-C20; o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8; o un grupo alquilo saturado de C1-C8 que posee un sustituyente fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8;

R posee eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2, en los que:

R2 designa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5 o insaturado de C2-C5, o un grupo fenilo,

R3 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5 o insaturado de C2-C5; un grupo fenilo; un grupo acetilo.

Cuando Y=NR1, R y R1 pueden formar un ciclo seleccionado entre pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina;

n = 0 ó 1 ó 2,

así como sus sales, sus quelatos, sus solvatos y sus isómeros ópticos.

Las sales de los compuestos descritos en la presente invención comprenden unas sales no tóxicas convencionales de dichos compuestos tales como las formadas a partir de ácidos orgánicos o minerales. A título de ejemplo, se pueden citar las sales de ácidos minerales, tales como el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido fosfórico, el ácido bórico. Se pueden citar también las sales de ácidos orgánicos, que pueden comprender uno o varios grupos ácido carboxílico, sulfónico o fosfónico. Puede tratarse de ácidos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos o también de ácidos aromáticos. Estos ácidos pueden comprender, además, uno o varios heteroátomos seleccionados entre O y N, por ejemplo en forma de grupos hidroxilo. Se pueden citar en particular el ácido propiónico, el ácido acético, el ácido tereftálico, el ácido cítrico y el ácido tártrico.

Las sales de bases orgánicas o minerales tales como las sales de trietanolamina, de aminopropanodiol, de sodio o de zinc.

Los solvatos aceptables para el uso no terapéutico de los compuestos descritos en la presente invención comprenden unos solvatos convencionales tales como los formados durante la última etapa de preparación de dichos compuestos debido a la presencia de disolventes. A título de ejemplo, se pueden citar los solvatos debidos a la presencia de agua o de alcoholes lineales o ramificados como el etanol o el isopropanol.

Los isómeros ópticos son en particular los enantiómeros y los diaestereoisómeros.

Preferiblemente, los grupos alcoxi son lineales de C1-C4 y más preferiblemente metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y aún... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento cosmético no terapéutico de despigmentación, de aclarado y/o de blanqueamiento de las materias queratínicas, que comprende la aplicación de una composición cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) :

en la que: Y designa O, NR1 o S R1 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20

o insaturado de C2-C20; un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8;

R designa un átomo de hidrógeno; o un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20 o insaturado de C2-C20; o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8; o un grupo alquilo saturado de C1-C8 que posee un sustituyente fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C8;

R posee eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2, en los que:

R2 designa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5 o insaturado de C2-C5, o un grupo fenilo,

R3 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5 o insaturado de C2-C5; un grupo fenilo; un grupo acetilo,

Cuando Y=NR1, R y R1 pueden formar un ciclo seleccionado entre pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepina;

n = 0 ó 1 ó 2,

así como sus sales, sus quelatos, sus solvatos y sus isómeros ópticos.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que:

Y designa S, O, NR1

R1 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10;

R designa un átomo de hidrógeno; o un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C20 o ramificado de C3-C20; o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C3; un grupo alquilo saturado de C1-C5 que posee un sustituyente fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales alcoxi de C1-C3; un grupo hidrocarbonado alquilo lineal de C1-C5 sustituido con uno o varios grupos idénticos o no, seleccionados entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 en los que:

R2 designa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5 o insaturado de C2-C5,

R3 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5; un grupo fenilo; un grupo acetilo,

cuando Y=NR1, R y R1 pueden formar un ciclo pirrolidina;

n = 0 ó 1 ó 2,

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que: Y designa O ó NR1 R1 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C10 o ramificado de C3-

C10; R designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10; un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales metoxi; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado de C1-C3 que posee un sustituyente fenilo eventualmente sustituido con uno o

varios hidroxilos y/o con uno o varios radicales metoxi; un grupo hidrocarbonado alquilo lineal de C1-C4 sustituido con uno o varios grupos idénticos o no, seleccionados entre OR2, SR2, NR2R3, COOR2 en los que: R2 designa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5, R3 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado saturado lineal de C1-C5 o ramificado de C3-C5; n = 0 ó 1 ó 2.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que:

Y designa NR1

R1 designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C4;

R designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10; un grupo fenilo; un grupo alquilo saturado lineal de C1-C4 sustituido con un fenilo sustituido o no con uno o varios grupos idénticos o no, seleccionados entre OH, OMe; un grupo hidrocarbonado alquilo lineal de C1-C4 sustituido con uno o varios grupos idénticos o no, seleccionados entre OH, NHAc, SR2, COOR2, con R2 siendo un hidrógeno o un grupo alquilo lineal de C1-C4;

n = 0 ó 1 ó 2,

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que:

Y designa NH;

R designa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alquilo saturado lineal de C1-C10 o ramificado de C3-C10; un grupo fenilo; un grupo alquilo saturado lineal de C1-C4 sustituido con un fenilo sustituido o no con uno o varios grupos idénticos o no, seleccionados entre OH, OMe; un grupo hidrocarbonado alquilo lineal de C1-C4 sustituido con uno o varios grupos idénticos o no, seleccionados entre OH, NHAc, SR2, COOR2, siendo R2 un hidrógeno o un grupo alquilo lineal de C1-C4;

n = 0 ó 1 ó 2,

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los compuestos siguientes:

- ácido 4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxílico

- 4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxilato de metilo -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxilato de etilo -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxilato de propilo -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxilato de bencilo

- N-metil-4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- ácido {[ (4-metil-1, 2-ditiolan-4-il) carbonil]amino}acético -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxilato de octilo

- N-heptil-4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- N-butil-4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- 2-{[ (4-metil-1, 2-ditiolan-4-il) carbonil]amino}-4- (metilsulfanil) butanoato de metilo

- S-[2- (acetilamino) etil]4-metil-1, 2-ditiolano-4-carbotioato

- N- (2-hidroxietil) -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- N- (2, 3-dihidroxipropil) -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida 5 - N- (4-hidroxi-3-metoxibencil) -4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- N-[2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) etil]-4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- N, N-dietil-4-metil-1, 2-ditiolano-4-carboxamida

- 2- (acetilamino) -3-{[ (4-metil-1, 2-ditiolan-4-il) carbonil]sutfanil}propanoato de metilo

- S- (2-hidroxietil) 4-metil-1, 2-ditiolano-4-carbotioat.

10. {[ (4-metil-1, 2-ditiolan-4-il) carbonil]sulfanil}acetato de etilo

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