Derivados de tropano útiles como plaguicidas.

Compuestos de fórmula (I)

en la que

R1 es pirimidinilo, quinazolinilo o tienopirimidinilo, en donde estos anillos están sustituidos opcionalmentecon alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno, ciano o alquil de C1-4-carboniloR3 conjuntamente con R2 forman un radical de la fórmula ≥

CH-R4, en la que R4 es fenilo, queopcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno, o R4 es aliloximetilo o fenoximetilo, queopcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno, o R4 es piridiloximetilo, queopcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, o R4 es pirimidiniloximetilo, que opcionalmente está sustituido conalquilo de C1-4, o R4 es alquil de C1-6-carbonilo, alquil de C1-4-aminocarbonilo, bencilaminocarbonilo,fenilaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con halógeno, piridilaminocarbonilo, que opcionalmente estásustituido con alquilo de C1-4, o piridazinaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4 ohalógeno, o

R3 conjuntamente con R2 forman un radical de la fórmula ≥N-O-(CH2)n-R5, en donde n es 0 ó 1, o R5 esalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4, o R5 es fenilo, piridilo u oxadiazolilo, en dondeestos anillos están opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno o-SO2alquilo de C1-4,

o sales o N-óxidos de los mismos.

Derivados de tropano útiles como plaguicidas El presente invento se refiere a unos derivados de tropano, a unos procedimientos para prepararlos, a unas composiciones plaguicidas, en particular fungicidas, insecticidas, acaricidas, molusquicidas y nematicidas que los comprenden y a unos métodos para aplicarlas a una planta con el fin de combatir y reprimir plagas de hongos, insectos, ácaros, moluscos y nematodos. El presente invento se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) en la producción de un medicamento destinado a reprimir plagas en animales domésticos y en el ganado productivo.

Se describen ciertos derivados de tropano con actividad insecticida, por ejemplo, en los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO-A-2006/100037 y WO 96/37494. El documento WO 01/44249 y el de solicitud de patente europea EP-A-435381 describen ciertos derivados de tropano con actividad farmacéutica.

Se han encontrado ahora unos nuevos derivados de tropano que tienen propiedades fungicidas e insecticidas, acaricidas, molusquicidas y nematicidas.

Por lo tanto, el presente invento proporciona unos compuestos de fórmula (I)

en la que R1 es pirimidinilo, quinazolinilo o tienopirimidinilo, en donde estos anillos están sustituidos opcionalmente con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno, ciano o alquil de C1-4-carbonilo R3 conjuntamente con R2 forman un radical de la fórmula =CH-R4, en la que R4 es fenilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno, o R4 es aliloximetilo o fenoximetilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno, o R4 es piridiloximetilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, o R4 es pirimidiniloximetilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, o R4 es alquil de C1-6-carbonilo, alquil de C1-4-aminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con halógeno, piridilaminocarbonilo, que opcionalmente está

sustituido con alquilo de C1-4, o piridazinaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4 o halógeno, o R3 conjuntamente con R2 forman un radical de la fórmula =N-O- (CH2) n-R5, en donde n es 0 ó 1, o R5 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4, o R5 es fenilo, piridilo u oxadiazolilo, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno o -SO2alquilo de C1-4,

o sales o N-óxidos de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes isómeros geométricos u ópticos o formas tautoméricas. Este invento cubre todos dichos isómeros y tautómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones así como unas formas isotópicas tales como compuestos deuterados.

Cada resto de alquilo, ya sea a solas o como una parte de un grupo de mayor tamaño (tal como alcoxi, alquilcarbonilo, es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, nhexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo o neo-pentilo. Los grupos alquilo son apropiadamente grupos alquilo de C1-C4.

Un halógeno es fluoro, cloro, bromo o yodo.

Los grupos y compuestos que contienen carbono, sustituidos con halógeno, tales como por ejemplo un alquilo sustituido con halógeno, pueden ser halogenados parcialmente o perhalogenados, en donde en el caso de una polihalogenación los sustituyentes halógenos pueden ser idénticos o diferentes. Ejemplos de haloalquilo son metilo, que está desde mono- hasta trisustituido con fluoro, cloro y/o bromo, tal como CHF2 ó CF3; etilo que está desde mono- hasta penta-sustituido con fluoro, cloro y/o bromo, tal como CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2,

CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF o CClFCHClF; un propilo o isopropilo, que está desde mono. hasta hepta-sustituido con fluoro, cloro y/o bromo, tal como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3, CF (CF3) 2 o CH (CF3) 2; un butilo o uno de sus isómeros, que están desde mono- hasta nona-sustituidos con fluoro, cloro y/o bromo, tal como CF (CF3) CHFCF3 o CH2 (CF2) 2CF3.

De manera sumamente preferible, R1 es tienopirimidinilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, que opcionalmente está sustituido adicionalmente, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno, ciano o alquil de C1-4-carbonilo.

De manera preferible, R4 es fenilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno.

De manera preferible, R5 es fenilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, o halógeno, o R5 es oxadiazolilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4.

Los compuestos del invento se pueden preparar de una diversidad de maneras. En la sección que sigue, R1, R2, R3, R4 y R5 y n son como se han definido para la fórmula (I) anterior, a menos que se señale otra cosa distinta.

Los compuestos del invento se pueden preparar a partir de un material de partida fácilmente disponible. El

compuesto de la fórmula general (I) se puede preparar mediante una reacción del estado de la técnica, presentada seguidamente, pero también por otros métodos descritos en la bibliografía. El anillo de tropano, en donde PG es un grupo protector tal como bencilo, metilo, BOC, se puede preparar mediante un material de partida fácilmente disponible siguiendo la síntesis de Robinson (J. Chem. Soc., 1917, 111, 762) o una síntesis de Robinson modificada (Synlett, 2004, 1, 143-145) ilustrada como ejemplo en el siguiente esquema.

El grupo protector se puede eliminar desde el anillo de tropano por métodos usuales descritos en la obra Protective groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis orgánicas] (Greene y Wuts, tercera edición, Wiley Interscience, 1999) para preparar la tropinona libre o la correspondiente sal (generalmente de HBr ó HCl) dependiendo de la metodología de desprotección.

La preparación de compuestos de fórmula general (I) se puede conseguir entonces por medio de la secuencia descrita en el siguiente esquema a partir de la tropinona previamente descrita:

a) La tropinona A en la forma de amina libre o de una sal de la misma se puede hacer reaccionar en condiciones básicas; típicamente con NaH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOH, LiOH en el seno de un disolvente polar tal como DMF, DMAC, THF, NMP con un sistema anular activado R1-X en donde R1 ya se había descrito y X puede ser un halógeno (Cl, I, Br, F) o un triflato a unas temperaturas que van desde la ambiente hasta las de los puntos de ebullición de los correspondientes disolventes con el fin de generar el tropano sustituido de fórmula B. Alternativamente, la tropinona se puede hacer reaccionar con el mismo R1-X en una reacción de acoplamiento catalítico con un metal en la presencia de un catalizador basado en especies químicas de paladio (p.ej. Pd (TPP) 4) , con una base, tal como una amina (p.ej. trietilamina) o un carbonato de metal alcalino (p.ej. K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3) en el seno de un disolvente tal como tolueno, DMF (dimetilformamida) a una temperatura que va desde la ambiente hasta 140ºC.

d) El compuesto de la fórmula B puede ser transformado en las correspondientes oximas de fórmula E haciéndolo reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina en la presencia de un carbonato de metal alcalino (p.ej. K2CO3) o de una base orgánica (p.ej. trietilamina, piridina) en el seno de un disolvente alcohólico tal

como iPrOH o alternativamente agua a una temperatura que va desde –20ºC hasta la del punto de ebullición del disolvente usado. e) Las oximas de fórmula E pueden ser fácilmente alquiladas en condiciones básicas; típicamente con NaH, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOH, LiOH en el seno de un disolvente polar tal como DMF, DMAC, THF, NMP con un sistema R5-X activado en donde R5 es como ya se ha descrito y X puede ser un halógeno (Cl, I, Br, F) u otro grupo lábil (p.ej. mesilato, N2+) a unas temperaturas que van desde la ambiente hasta la de los puntos de ebullición de los correspondientes disolventes para generar el tropano sustituido de fórmula general que se describe en la Tabla 5. La tropinona del tipo H se puede preparar por una reacción de condensación del tipo de Knoevelagel de una tropinona del tipo B con un malonato. En toda esta reacción, los dos posibles isómeros podrían ser

tratados adicionalmente como una mezcla o ser aislados por separado. El éster H puede ser reducido en la presencia de un hidruro metálico (p.ej. LiAlH4) en el seno de un disolvente aprótico (p.ej. tolueno, THF) para generar el alcohol alílico. Estos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

en la que 5 R1 es pirimidinilo, quinazolinilo o tienopirimidinilo, en donde estos anillos están sustituidos opcionalmente con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno, ciano o alquil de C1-4-carbonilo R3 conjuntamente con R2 forman un radical de la fórmula =CH-R4, en la que R4 es fenilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno, o R4 es aliloximetilo o fenoximetilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o halógeno, o R4 es piridiloximetilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, o R4 es pirimidiniloximetilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, o R4 es alquil de C1-6-carbonilo, alquil de C1-4-aminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con halógeno, piridilaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, o piridazinaminocarbonilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4 o halógeno, o R3 conjuntamente con R2 forman un radical de la fórmula =N-O- (CH2) n-R5, en donde n es 0 ó 1, o R5 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquenilo de C2-4 o alquinilo de C2-4, o R5 es fenilo, piridilo u oxadiazolilo, en donde estos anillos están opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno o -SO2alquilo de C1-4,

o sales o N-óxidos de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es tienopirimidinilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, haloalquilo de C1-4, halógeno, ciano o alquil de C1-4carbonilo.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R4 es fenilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halógeno.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que n es 1 y R5 es fenilo que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4, o halógeno, o R5 es oxadiazolilo, que opcionalmente está sustituido con alquilo de C1-4.

5. Una composición insecticida, acaricida, molusquicida o nematicida que comprende una cantidad eficaz como insecticida, acaricida, molusquicida o nematicida de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación

1.

6. Una composición fungicida que comprende una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

7. Un método de combatir y reprimir insectos, ácaros, nematodos o moluscos, que comprende aplicar a una planta

susceptible al ataque por una plaga, una cantidad eficaz como insecticida, acaricida, nematicida o molusquicida de 35 un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

8. Un método de combatir y reprimir hongos fitopatógenos, que comprende aplicar a una planta, a una semilla de una planta, al sitio donde está la planta o la semilla o a la tierra o a cualquier otro medio de crecimiento de plantas, una cantidad eficaz como fungicida de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,

9. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la producción de un medicamento 40 para reprimir plagas en animales domésticos y ganado productivo.