Derivados de metil penam 2-sustituidos.

Derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (I),**Fórmula**

sus formas tautoméricas,

sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos y sus sales farmacéuticamenteaceptables, donde:

A ≥ C o N;

Het es un anillo heterocíclico de tres a siete miembros;

R1 representa anión carboxilato o -COOR4 donde R4 representa hidrógeno, metoxibencilo, nitrobencilo, sililo,alquilo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable;R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, alquiloopcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo; y

R se representa por alquilo sustituido o sin sustituir.

Derivados de metil penam 2-sustituidos

Campo de la invención Se describen are derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (I) , sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que A = C o N; Het es un anillo heterocíclico de tres a siete miembros; R1 representa anión carboxilato o -COOR4 donde R4 representa hidrógeno, metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, alquilo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y

representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo; R representa alquilo sustituido o sin sustituir. La presente invención también proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) .

Los nuevos compuestos del presente documento son útiles como inhibidores de β-lactamasa, que potencian el 20 espectro antibiótico de un agente antibiótico adecuado.

Antecedentes de la invención Los antibióticos de tipo β-lactama, concretamente las penicilinas y las cefalosporinas son antibióticos usados con frecuencia. Se sabe que la β-lactamasa producida por los microorganismos hidroliza el anillo de β-lactama, desactivando así la actividad antibiótica. Para reducir el efecto de la β-lactamasa, los antibióticos se administran junto con un inhibidor de β-lactamasa. Estos inhibidores funcionan uniéndose a las enzimas beta-lactamasas de forma incluso más eficaz que el propio antibiótico beta-lactámico. Esta combinación permite que el antibiótico "haga su trabajo" sin degradarse por las enzimas beta-lactamasas. Existen en el mercado varias combinaciones de antibiótico/inhibidor de β-lactamasa, por ejemplo, Ampicilina/Sulbactam, Amoxicilina/Clavulanato y Ticarcilina/Clavulanato. Estas combinaciones de antibióticos β-lactámicos/inhibidor de β-lactamasa se están usando para el tratamiento de infecciones en la comunidad y en el entorno hospitalario.

Entre los muchos inhibidores de β-lactamasa que se conocen en la bibliografía, el compuesto de la siguiente fórmula 35 se describe en el documento US 4.562.073,

donde R1 es hidrógeno o trialquilsililo; R2 es hidrógeno, trialquilsililo o COOR2’ donde R2’ es hidrógeno, alquilo C1-18,

alcoximetilo C2-7, alquilcarboniloximetilo C3-8, alquilcarboniloxietilo C4-9, (cicloalquil C5-7) carboniloximetilo, bencilcarboniloxialquilo C9-14, alcoxicarbonilmetilo C3-8, alcoxicarboniletilo C4-9, ftalidilo, crotonolacton-4-ilo, gammabutirolacton-4-ilo, alquilo C1-6 halogenado sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, bencilo sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-6 o nitro, benzhidrilo, tetrahidropiranilo, dimetilaminoetilo, dimetilclorosililo, triclorosililo, (alquil C1-6 5sustituido o fenil o 2-oxo-1, 3-dioxoden-4-il sin sustituir) metilo, benzoíloxialquilo C8-13 o un grupo para formar una sal

farmacéuticamente aceptable; y R3 tiene el mismo significado que el R2’ anterior. Esta patente describe un inhibidor de β-lactama donde R1 = R2 = R3 = H, que en lo sucesivo en el presente documento se denominará Tazo.

Hemos enfocado nuestras investigaciones en identificar nuevos inhibidores de β-lactamasa y hemos tenido éxito con nuevos derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (I) . Los nuevos derivados de metil penam 2-sustituidos 50 de la fórmula (I) son inhibidores de β-lactamasa usados junto con antibióticos β-lactámicos. Los nuevos compuestos del presente documento junto con antibióticos β-lactámicos son eficaces frente a numerosos patógenos humanos o animales y aislados clínicos.

Objetivo de la invención Un objetivo del presente documento es proporcionar nuevos derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (f) .

Otro objetivo del presente documento es proporcionar una composición farmacéutica con los nuevos derivados de metil penam 2-sustituidos junto con antibióticos.

Otro objetivo del presente documento es proporcionar un método de prevención o tratamiento de una infección bacteriana en un paciente, típicamente un animal, y más típicamente un ser humano, que incluye administrar al paciente una cantidad terapéutica del compuesto de fórmula (I) de los nuevos compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un antibiótico β-lactámico.

Otro objetivo más del presente documento es proporcionar un proceso eficaz desde el punto de vista de los costes para la preparación de derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (I) .

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (I) ,

a sus formas tautoméricas, a sus estereoisómeros, a sus polimorfos, a sus solvatos, a sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A = C o N; Het es un anillo heterocíclico de tres a siete miembros; R1 representa anión carboxilato o -COOR4 donde R4 representa hidrógeno, metoxi bencilo, nitrobencilo, sililo, alquilo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo,

pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo; R representa alquilo sustituido o sin sustituir.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 ilustra una comparación de valores CI50 de los nuevos compuestos de los Ejemplos 1 a 7 en comparación con Tazo frente a la enzima Penicilanasa.

Descripción detallada Los nuevos derivados de metil penam 2-sustituidos de fórmula (I) son como se han definido anteriormente.

R se representa por alquilo sustituido o sin sustituir y se selecciona entre un grupo alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, trifluoroetilo, dietoxietilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y dihidroxipropilo. El sustituyente adecuado se selecciona entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, amida, sulfonilo, carbamoílo, arilo, ariloxi, heterociclilcarbonilo, ácido carboxílico y sus derivados, tales como ésteres, amidas ácidos hidroxámicos y similares, que a su vez están sustituidos adicionalmente con alcoxicarbonilalquilo, hidroxietilo, alquilo, arilo, heterociclilo, ésteres y similares.

Los grupos R preferibles se seleccionan, pero sin limitación, entre - (CH2) n-CH3, - (CH2) nC6H5, - (CH2) n-CH=CH2, -CH2-CONH2, -CH2COOBut, - (CH2) nCO-heterociclilo, -CH2-CONH- (CH2) n-COOEt,

y similares, y los ácidos correspondientes de los ésteres, donde n es un número entero hasta 5. Descrito en el presente documento implica cualquier sustitución en el nitrógeno o nitrógenos del heterociclilo de la que no se haya informado hasta ahora y por lo tanto es nueva.

Het representa un "grupo heterocíclico que contiene un anillo de tres a siete miembros y que puede tener un sustituyente o sustituyentes adecuados" y un grupo heterocíclico especialmente preferible puede ser un grupo heterocíclico tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperadinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 35 triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo) , tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo) , pirrolidinilo, imidazolidinilo, indolilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo. Los grupos heterocíclicos definidos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, siendo el sustituyente o sustituyentes adecuados tales como: alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo) ; alcoxi inferior (por

ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi) ; alquiltio inferior (por ejemplo, metiltio, etiltio) ; alquilamino inferior (por ejemplo, metilamino) ; cicloalquilo (inferior) (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo) ; cicloalquenilo (inferior) (por ejemplo, ciclohexenilo; ciclohexadienilo) ; hidroxi; halógeno (por ejemplo, cloro, bromo) ; amino; amino protegido; ciano; nitro; carboxi; carboxi protegido; sulfo; sulfamoílo; imino; oxo; aminoalquilo (inferior) (por ejemplo, aminometilo, aminoetilo) ; halógeno y trihalometilo (por ejemplo, CF3) .

La presente invención también se refiere a nuevos derivados de penam de la siguiente fórmula,

a sus formas tautoméricas,... [Seguir leyendo]

1. Derivados de metil penam 2-sustituidos de la fórmula (I) ,

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

A = Co N; Het es un anillo heterocíclico de tres a siete miembros; R1 representa anión carboxilato o -COOR4 donde R4 representa hidrógeno, metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, alquilo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo; y R se representa por alquilo sustituido o sin sustituir.

2. Derivados de penam de la siguiente fórmula,

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde:

R1 representa anión carboxilato o -COOR4 donde R4 representa hidrógeno, metoxibencilo, nitrobencilo, sililo, alquilo, difenilmetilo, proxetilo, axetilo, pivoxilo, hexetilo, daloxato o una sal farmacéuticamente aceptable; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno, halógeno, amino, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo; y R se representa por alquilo sustituido o sin sustituir.

3. Derivados de penam de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde R se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo y hexilo.

4. Derivados de penam de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde R se selecciona entre - (CH2) n-CH3, 35 (CH2) nC6H5, - (CH2) n-CH=CH2, -CH2-CONH2, -CH2COOBut, - (CH2) nCO-heterociclilo, -CH2-CONH- (CH2) n-COOEt,

y el ácido correspondientes de los ésteres, donde n es un número entero hasta 5. 40

5. Derivados de penam de acuerdo con la reivindicación 1 donde el anillo heterociclo se selecciona entre pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperadinilo, oxazolidinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridazinilo, triazolilo seleccionado entr.

4. 1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo .

2. 1, 2, 3-triazolilo; tetrazolilo seleccionado entre 1H-tetrazolilo .

2. tetrazolilo; pirrolidinilo, imidazolidinilo, indolilo, benzoimidazolilo, quinolilo,

isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo que está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más sustituyentes y los sustituyentes son iguales o diferentes, el sustituyente o sustituyentes adecuados se seleccionan entre alquilo inferior seleccionado entre metilo y etilo; alcoxi inferior seleccionado entre metoxi, etoxi y propoxi; alquiltio inferior seleccionado entre metiltio, etiltio; alquilamino inferior; cicloalquilo (inferior) seleccionado entre ciclopentilo y ciclohexilo; cicloalquenilo (inferior) seleccionado entre ciclohexenilo y ciclohexadienilo; hidroxi, halógeno seleccionado entre cloro y bromo; amino; ciano; nitro; carboxi; sulfo; sulfamoílo; imino; oxo; amino alquilo (inferior) seleccionado entre aminometilo y aminoetilo; halógeno, trihalometilo seleccionado entre CF3.

6. Derivados de penam como se han definido en la reivindicación 1 o 2 seleccionados entre los compuestos que consisten en:

1. {[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3-metil-1H-1, 2, 3-triazol-3-io; 1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3-etil-1H-1, 2, 3-triazol-3-io; 1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3-n-propil-1H-1, 2, 3-triazol3-io; 1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3-alquil-1H-1, 2, 3-triazol-3io;

1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3- (2-amino-2-oxoetil) -1H1, 2, 3-triazol-3-io y el ácido correspondiente; 1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3- (2-t-butoxi-2-oxoetil) -1H1, 2, 3-triazol-3-io y el ácido correspondiente; 1-{[ (1S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) 1H-1, 2, 3-triazol-3-io y el ácido correspondiente; 1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3-{2[ (2-etoxi-2ºxoetil) amino]-2-oxoetil}-1H-1, 2, 3-triazol-3-io y el ácido correspondiente; 1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3-{2-[ (3-etoxi-3ºxopropil) amino]-2-oxoetil}-1H-1, 2, 3-triazol-3-io y el ácido correspondiente;

1-{[ (2S, 3S, 5R) -2-Carboxi-3-metil-4, 4, 7-trioxo-4-tia-1-azabiciclo[3, 2, 0]hept-3-il]metil}-3- (2-{[1- (etoxi-carbonil) -2hidroxipropil]amino}-2-oxoetil) -1H-1, 2, 3-triazol-3-io y el ácido correspondiente; y 1-{