Copolímeros tribloque biodegradables para dispositivos implantables.

Una composición, que comprende un copolímero tribloque biodegradable con laestructura A-B-A',

en la que los bloques A y A' cada uno independientemente sonbloques duros con una Tg o una Tm por encima de la temperatura corporal;

el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tm de los bloquesA y A'; los bloques A, B y A' cada uno independientemente tienen un númeropromedio de peso molecular de polímero (Mn) de entre 1 kDa y 500 kDaaproximadamente;

los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes,

A y A' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en poli(Lláctido)(PLLA), poli(D,L-láctido), poli (glicólido) (PGA), poli(GA-co-D, L-láctido),

poli(GA-co-L-láctido), y cualquier variación en la configuración de sus monómeros;

y

B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli(caprolactona)diol o un OH-(C2-C24)-OH diol, que contieneun grupo alifático, heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático oheteroaromático opcionalmente sustituido, o su combinación, y n es un enteroentre 5 y 5.000 aproximadamente.

COPOLiMEROS TRIBLOQUE BIODEGRADABLES PARA DISPOSITIVOS IMPLANTABLES

Descripcion ANTECEDENTES

Campo de la invención [0001] La presente invención se dirige a los materiales polimericos elaborados con copolimeros tribloque biodegradables y bioabsorbibles y a los dispositivos implantables (p.ej. stents para la administración de medicamentos) que contienen dichos materiales polimericos. Descripción del estado de la tecnica [0002] La angioplastia es un procedimiento muy conocido para tratar enfermedades del corazón. Un problema asociado con la angioplastia incluye la formación de desgarro intimal o de desgarro de las paredes arteriales que puede colapsar y ocluir el conducto despues de desinflar el balón. Ademas, la trombosis y la reestenosis de la arteria pueden desarrollarse varios meses despues de la angioplastia, lo que puede requerir otra angioplastia o una operación quirurgica de bypass. La quot;estenosisquot; se refiere al estrechamiento o constricción del diametro de un canal u orificio corporal, y la quot;reestenosisquot; hace referencia a la reincidencia de estenosis en un vaso sanguineo o valvula cardiaca tras haber sido tratada (con una angioplastia de balón, un stent, o una valvuloplastia) con aparente exito. [0003] Los stents se utilizan frecuentemente en el tratamiento de estenosis ateroscler6tica en vasos sanguineos. Con tal de reducir la oclusión parcial o total de la arteria mediante la contracción de las paredes arteriales y para reducir la probabilidad de trombosis y reestenosis consecuencia de una angioplastia en el sistema vascular, se puede implantar un stent en el lumen para reforzar los vasos corporales y mantener la permeabilidad vascular. Un quot;lumenquot; se refiere a la cavidad de un órgano tubular como un vaso sanguineo. Al igual que en una intervención mecanica, los stents actuan como andamiaje y se utilizan para mantener fisicamente abiertas y, si se desea, para expandir las paredes de un canal, p.ej. un vaso sanguineo, tracto urinario o conducto biliar. [0004] Los stents tambien se utilizan como un vehiculo para proporcionar terapia biológica. La terapia biológica puede conseguirse medicando los stents. Los stents medicados proporcionan administración local de una sustancia terapeutica en el area de enfermedad, evitando posiblemente de este modo los efectos secundarios

asociados con la administración sistemica de dicha medicación. Un metodo para medicar los stents incluye el uso de un portador polimerico cubriendo la superficie de un stent, en el que una sustancia terapeutica se impregna de polimero. [0005] La trombosis tardia por stent se ha convertido en un problema de los stents para la administración de medicamentos. La frecuencia de trombosis tardia por stent parece haber aumentado con los stents de administración de medicamentos mas que con los correspondientes stents de metal. Una causa potencial de la trombosis tardia con los stents para administrar medicamentos es una reacción inflamatoria crónica o de hipersensibilidad al revestimiento polimerico del stent.La patente US 2005/112172 publica un revestimiento de dispositivo medico con un efecto bioactivo, como un stent cargado de medicamento. El revestimiento comprende un copolimero con un bloque que tiene una temperatura de transición vitrea por encima de la temperatura corporal y otro bloque con una temperatura de transición vitrea por debajo de la temperatura corporal.

La presente invención aborda la trombosis tardia del stent y ofrece otras caracteristicas ventajosas.

RESUMEN DE LA INVENCION [0007] La presente invención hace referencia a materiales polimericos biodegradables utilizados en dispositivos implantables (p.ej. stents) que permiten a los dispositivos realizar sus funciones de manera mas efectiva y evitar los efectos adversos. Los materiales polimericos se configuran para desgastarse completamente o sustancialmente por completo despues de que los dispositivos hayan conseguido su propósito (p.ej. mantener la permeabilidad vascular y administrar medicamentos de manera local) , evitando asi los efectos adversos como la trombosis tardia del stent. Otras ventajas de los materiales polimericos biodegradables incluyen, entre otras, buenas propiedades mecanicas (p.ej. fuerza, rigidez, dureza y flexibilidad) , control del ritmo de administración de medicamentos, y una adhesión mejorada a las superficies metalicas. La invención hace referencia a una composición, comprendiendo un copolimero tribloque biodegradable con la estructura A-B-A', en la que los bloques A y A' cada uno son independientemente bloques rigidos con una Tg o una Tm superior a la temperatura corporal; el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tmde los bloques AyA'; los bloques A, B yA' cada uno independientemente con un polimero de peso molecular estandar (Mn) desde aproximadamente 1 kDa hasta aproximadamente 500 kDa; y los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes, y A y A' estan seleccionados independientemente del grupo que consiste en poli (Llactido) (PLLA) , poli (D, L-lactido) , poli (glic6lido) (PGA) , poli (GA-co-D, L-lactido) , poli (GAco-L-lactido) , y cualquier variación en la configuración de sus monómeros; y B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli (caprolactona) diol o un OH- (C2-C24) -OH diol, que contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico, o una de sus combinaciones, opcinalmente sustiuido y n es un entero de entre 5 y 5.000 aproximadamente.

En otro modo de realización, al menos un grupo dihidroxiaril se conjuga con los extremos de polimero del copolimero tribloque. [0009] En otro modo de realización, la composición de la invención tambien comprende al menos una fracción biocompatible. [0010] En un modo de realización alternativo, la composición tambien comprende al menos un polimero adicional biológicamente absorbible. [0011] En algunos modos de realización, la composición tambien comprende al menos un agente biológicamente activo. En un modo de realización, el al menos un agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en las sustancias antiproliferativas, antineoplasicas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antimitóticas, antibióticas, antialergicas y antioxidantes. [0012] De acuerdo con otro modo de realización, el al menos un agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de 6xido nitrico, superóxido dismutasas, mimeticos de superóxido dismutasa, 4-amino2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO) , tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-0- (2-hidroxi) etilrapamicina (everolimus) , 40-O- (2-etoxi) etil-rapamicina (biolimus) , 40-O- (3hidroxi) propil-rapamicina, 40-0-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina, 40-0-tetrazolrapamicina, 40-epi- (N1-tetrazolil) -rapamicina (zotarolimus) , pimecrolimus, mesilato de

imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos que capturan celulas madre,

medicamentos pro-cicatrización, sus profarmacos, sus co-farmacos, y sus

combinaciones.

Otros modos de realización de la invención hacen referencia a un revestimiento que comprende cualquier combinación de modos de realización de la composición de la invención. [0014] Otros modos de realización alternativos de la invención hacen referencia a un dispositivo implantable elaborado con un material que comprende cualquier combinación de modos de realización de la composición de la invención. En un modo de realización, el material comprende cualquier combinación de los modos de realización del revestimiento de la invención, que se dispone sobre el dispositivo implantable. En otro modo de realización, el dispositivo implantable es un stent, un injerto, un injerto de stent, un cateter, una derivación, un electrodo, un clip, una derivación shunt, un dispositivo de cierre o una valvula. [0015] Otros modos de realización diferentes de la invención hacen referencia al metodo para preparar cualquier combinación de modos de realización de la composición de la invención, p.ej. a traves de la polimerización por apertura de anillo de los monómeros correspondientes a los bloques A, B y A'.

Otros modos de realización de la invención hacen referencia al metodo de elaboración de un dispositivo implantable. En un modo de realización, el metodo comprende la elaboración del dispositivo implantable con un material que comprende cualquier combinación de modos de realización de la composición de la invención. En otro modo de realización, el metodo comprende la deposición de cualquier combinación de modos de realización del revestimiento de la invención sobre al menos una parte del dispositivo implantable. En algunos... [Seguir leyendo]

1. Una composición, que comprende un copolimero tribloque biodegradable con la estructura A-B-A', en la que los bloques A y A' cada uno independientemente son bloques duros con una Tg o una Tm por encima de la temperatura corporal;

el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tm de los bloques A y A'; los bloques A, B y A' cada uno independientemente tienen un numero promedio de peso molecular de polimero (Mn) de entre 1 kDa y 500 kDa aproximadamente; los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes,

A y A' estan independientemente seleccionados del grupo que consiste en poli (Llactido) (PLLA) , poli (D, L-lactido) , poli (glic6lido) (PGA) , poli (GA-co-D, L-lactido) , poli (GA-co-L-lactido) , y cualquier variación en la configuración de sus monómeros; y

B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli (caprolactona) diol o un OH- (C2-C24) -OH diol, que contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico opcionalmente sustituido, o su combinación, y n es un entero entre 5 y 5.000 aproximadamente.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que A y A' son iguales.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que A y A' son diferentes.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que R1 es un HO- (C2-C8) -OH diol.

5. La composición de la reivindicación 1, comprendiendo ademas al menos una fracción biocompatible seleccionada del grupo que consiste en poli (6xido de 25 etileno) , poli (propilenoglicol) , poli (tetrametilenglicol) , poli (etileno de 6xido-co-6xido de propileno) , £-caprolactona, l-butirolactona, o-valerolactona, glic6lido, poli (Nvinilpirrolidona) , poli (acido acrilamida metil-propano-sulf6nico) y sus sales, poli (sulfonato de estireno) , dextrano sulfonado, polifosfazenos; poli (ortoesteres) ; poli (tirosina carbonato) ; acido sialico, acido hilaurónico o sus derivados,

copolimeros de poli (etilenglicol) con acido hilaurónico o sus derivados, heparina; copolimeros de polietilenglicol con heparina, un copolimero de injerto de poli (Llisina) y poli (etilenglicol) , y copolimeros del mismo.

6. La composición de la reivindicación 1, comprendiendo ademas al menos un

agente biológicamente activo seleccionado del grupo que consiste en sustancias antiproliferativas, antineoplasticas, antimitóticas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antibióticas, antialergicas y antioxidantes.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que al menos un agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de 6xido nitrico, superóxido dismutasas, mimeticos de superóxido dismutasa, 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO) , tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina.

4. O (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) .

4. O- (2-etoxi) etil-rapamicina (biolimus) .

40. (3-hidroxi) propil-rapamicina, 40-O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina.

4. Otetrazol-rapamicina.

4. epi- (N1-tetrazolil) -rapamicina (zotarolimus) , pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos que capturan celulas madre, medicamentos pro-cicatrización, sus profarmacos, sus co-farmacos, y su combinación.

8. Un dispositivo implantable que comprende cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones de la 1 a la 7.

9. El dispositivo implantable de la reivindicación 8, comprendiendo ademas un revestimiento dispuesto sobre el dispositivo comprendiendo cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones de la 1 a la 7.

10. Un dispositivo medico implantable comprendiendo una composición de revestimiento que incluye cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones de la 1 a la 7 dispuestas sobre el dispositivo.

11. El dispositivo medico implantable de cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 10, en el que el dispositivo es un stent.

12. Un metodo de preparación de la composición de la reivindicación 2,

comprendiendo: efectuar una polimerización por apertura de anillo (ROP) con el/los correspondiente (s) monómero (s) del bloque B, en la que un compuesto de iniciación que contiene dos grupos de extremo activo se utiliza para iniciar la ROP con el primer monómero del bloque B, y en la que los dos grupos de extremos activos en el compuesto de iniciación son independientemente un grupo hidroxil, amino o tiol; y efectuar la ROP con el/los correspondiente/s monómero/s de los bloques A y A'.

13. Un metodo de preparación de la composición de la reivindicación 3,

comprendiendo: efectuar la polimerización por apertura de anillo (ROP) con el/los correspondiente (s) monómero (s) del bloque B, en el que un compuesto de iniciación que contiene un grupo de extremo activo y un grupo de extremo protegido se utiliza para iniciar la ROP con el primer monómero del bloque B, y en el que el grupo de extremo activo en el compuesto de iniciación es un grupo hidroxilo, amino o tiol, y el grupo de extremo protegido en el compuesto de iniciación es un grupo hidroxilo, amino o tiol protegido;

efectuar la ROP con el/los correspondiente (s) monómero (s) del bloque A;

proteger cualquier grupo activo formado en el extremo de polimero del bloque A; desproteger el grupo de extremo protegido derivado del compuesto de iniciación en el extremo de polimero del bloque B; efectuar la ROP con el/los correspondiente (s) monómero (s) de los bloques A'; y desproteger opcionalmente el grupo activo protegido en el extremo de polimero del bloque A.

14. Un metodo de fabricación de un dispositivo implantable, comprendiendo la formación del dispositivo de un material que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7.

15. Un dispositivo implantable como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 11, destinado para su uso en el tratamiento o prevención de una afección

o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección vascular, perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, fosa oval permeable, claudicación, proliferación anastomótica de injertos de vena e injertos artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción del ureter y obstrucción tumoral.

16. El dispositivo implantable de la reivindicación 15, en el que el dispositivo implantable se selecciona del grupo que consiste en stents, injertos, injertos de stent, cateteres, derivaciones y electrodos, clips, derivaciones shunt, dispositivos de cierre y valvulas.