Compuestos y métodos para tratar la degeneración muscular.

Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con lafórmula I sustituido en la posición C20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en donde:

R1 es oxo o H;

R2 es H o nada;

R3 es hidroxi u oxo o CHR7 donde R7 forma un carotenoide y

R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1H, 2H, 3H, halógeno, y alquilo C1-8,en donde R4, R5 y R6 no son cada uno 1H.

Compuestos y métodos para tratar la degeneración muscular

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, y métodos para hacer más lenta la formación/ acumulación de lipofuscina con el objetivo de tratar o aliviar un trastorno oftalmológico, tales como, por ej., degeneración macular, sin, o con efectos visuales adversos, reducidos. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos y composiciones que pueden usarse para tratar o aliviar un trastorno oftalmológico, tales como, por ej., degeneración macular, al hacer más lenta o limitar la acumulación de pigmentos de la edad o lipofuscina en las células del epitelio de pigmento de la retiniano ("RPE") de la retina. La presente invención se refiere además a composiciones para usar en el tratamiento o alivio de un trastorno oftalmológico, tales como, por ej., degeneración macular, en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La mácula está ubicada en la parte posterior del ojo en el centro de la retina. Cuando los millones de células en el tejido de múltiples capas, sensible a la luz, se deterioran, se pierde la visión central junto con la capacidad de realizar tareas tales como leer, escribir, conducir o ver colores. Esta "degeneración macular" principalmente afecta a los ancianos y tiene una prevalencia de aproximadamente 3% en poblaciones entre 75-79 años de edad y aproximadamente 12% para poblaciones de más de 80 años de edad. (1) En poblaciones más jóvenes, se encuentra degeneración macular en individuos con alteraciones genéticas, tales como Stargardt, Vitelliform o Best (VMD) , Distrofia del Fondo de Sorsby y Malattia Leventinese (Doyne Honeycomb o Dominant Radial Drusen) . La enfermedad de Stargardt es la más forma común de degeneración macular juvenil heredada, que afecta aproximadamente 1 cada 10.000 niños.

No existen tratamientos actualmente disponibles para la degeneración macular relacionada con la edad genética o seca (no neo vascular) . Se ha demostrado que los suplementos de vitaminas tales como antioxidantes, y cambios en la dieta, tales como dietas con bajo contenido de grasas, hacen más lenta la progresión de la enfermedad en algunos estudios clínicos. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes, al diagnóstico le sigue la pérdida progresiva de la visión central. (2-4)

Las distrofias maculares enumeradas anteriormente están marcadas todas por la acumulación de lipofuscina, depósitos fluorescentes, en la capa celular del epitelio del pigmento retiniano (RPE) (5-11) . Los únicos compuestos que se han caracterizado hasta la fecha a partir de RPE lipofuscina, A2E (N-retinilideno-N-retiniletanolamina) y dímero ATR (dímero all-trans-retinal) , derivan de las reacciones de all-trans-retinal, un isómero de 11-cis-retineano, el cromóforo de los pigmentos visuales (12, 13) . Estos dímeros retinianos tóxicos han demostrado causar muerte de las células de RPE, lo cual se piensa que conduce a la degeneración de células foto receptoras y pérdida de la visión (2, 14-22) . Se ha demostrado que la reducción del ciclo visual con el uso de antagonistas de RPE 65 (23-25) o el retraso de la administración de vitamina A (retinol) al RPE al, por ej., limitar la ingesta dietaria de vitamina A (26) o bloquear las proteínas que se unen al retinol sérico (27) impiden o abolen la formación de lipofuscina del RPE en modelos animales. Por el contrario, el aumento de la cantidad de all-trans-retinal en segmentos externos, tales como ocurre con las mutaciones en abcr1' (responsable de la enfermedad de Stargardt recesiva) , conduce a la rápida acumulación de pigmentos de lipofuscina (8) .

La evidencia citada anterior conduce a la conclusión de que la lipofuscina y/o A2E y dímero ATR en células RPE puede alcanzar niveles que contribuyen a una declinación en la función celular seguida de pérdida de la visión y que la vitamina A cumple una función importante en la formación de lipofuscina ocular. (28)

Se ha demostrado que varios análogos de la vitamina A limitan la formación de lipofuscina en un modelo de ratón al disminuir el ciclo visual. El modelo de ratón ABCR-/-se ha usado para evaluar metodologías para limitar la formación de lipofuscina de RPE. Los ratones que carecen del gen ABCR (también conocido como ABCA4) que codifica un transportador del cassette que codifica el trifosfato de adenosina específico del foto receptor (ATP) , carecen de la capacidad de trasladar apropiadamente la vitamina A (en la forma de retiniana) en el ojo. Los ratones ABCR-/-se desarrollaron como modelo animal de la Enfermedad de Stargardt recesiva (8) . Como ocurre con los humanos con enfermedad de Stargardt recesiva, los ratones ABCR-/-acumulan grandes depósitos de lipofuscina en células de RPE de sus ojos, como se muestra en la FIG. 1, y finalmente experimentan retraso de la adaptación a la oscuridad. La acumulación de lipofuscina y pérdida de la visión observada en este modelo de ratón también se considera relevante para la degeneración macular relacionada con el proceso de envejecimiento (AMD) y otras distrofias maculares.

En intentos por disminuir el ciclo visual, se han buscado enzimas del ciclo visual. En dichos métodos, se han propuesto pequeñas moléculas como antagonistas para las enzimas del ciclo visual. En esta metodología, la droga (con frecuencia un derivado de la vitamina A) se une a las proteínas del ciclo visual, que bloquea la participación de las proteínas en el ciclo visual, y hace más lento el ciclo visual. Otra metodología para disminuir el ciclo visual incluye impedir la administración de vitamina A de la sangre al ojo.

Los candidatos farmacológicos para la inhibición de la formación de lipofuscina al disminuir el ciclo visual se han evaluado por su capacidad de causar adaptación tardía a la oscuridad (un efecto colateral de un ciclo visual perjudicado) y su capacidad de impedir la acumulación de lipofuscina en el ojo relacionada con el proceso de envejecimiento según se mide por la concentración de A2E y otros sub-productos del ciclo visual, por ej., dímero ATR. Algunos ejemplos de dichos candidatos farmacológicos y sus correspondientes mecanismos de acción para disminuir el ciclo visual se resumen a continuación:

Se cree que el ácido 13 cis-retinoico (Acutano o isotretinoina) inhibe las enzimas deshidrogenasa de 11-cis-retinol y RPE65 involucradas en el ciclo visual. (19, 24) Cuando se administra, se ha demostrado que el ácido 13 cis-retinoico causa retraso en la adaptación a la oscuridad. Cuando se administró a ratones knock-out ABCR de 3 meses de vida (n=3) ácido 13 cis-retinoico a 40 mg/kg/día durante un mes, los ratones mostraron una reducción en la formación de A2E a razón de aproximadamente 40-50% cuando se compara con ratones knock-out ABCR de control (n=3) . (24) En forma adicional, cuando se administró a ratones knock-out ABCR de 2 meses de vida ácido 13 cis-retinoico a 20 mg/kg/día durante dos meses, los ratones también mostraron una reducción en la formación de lipofuscina en la capa ce células de RPE según lo determinado por microscopio electrónico.

Se cree que la (12E, 16E) -13, 17, 21-trimetildocosa-12, 16, 20-trien-11-ona (TDT) inhibe RPE65. (23) Cuando se administra TDT a ratones, se observa retraso en la adaptación a la oscuridad. Cuando los ratones knock-out ABCR de 2 meses de vida (n=2) recibieron TDT a 50 mg/kg dos veces por semana durante dos meses, mostraron una reducción en la formación de A2E a razón de aproximadamente 50-85% cuando se compara con ratones knock-out ABCR de control (n=2) . (23)

También se piensa que la (2E, 6E) -N-hexadecil-3, 7, 11-trimetildodeca-2, 6, 10-trienamina (TDH) inhibe RPE65 y cuando se administra a ratones, produce retraso en la adaptación a la oscuridad. (23) Cuando ratones knock-out ABCR de 2 meses de vida (n=2) recibieron TDH a 50 mg/kg dos veces por semana durante dos meses, mostraron una reducción en la formación de A2E a razón de aproximadamente 50% cuando se compara con ratones knock-out ABCR de control (n=2) . (23)

Se cree que la all-trans-retinilamina (Ret-NH2) inhibe RPE65 y cuando se administra a ratones produce retraso severo en la adaptación a la oscuridad. Cuando se administra a ratones knock-out ABCA4 de 1 mes de vida Ret-NH2 a 40 mg/kg dos veces por semana durante dos meses, mostraron una reducción en la formación de A2E a razón de aproximadamente 50% cuando se compara con ratones knock-out ABCA4 de control. (25)

La N- (4-hidroxifenil) retinamida (Fenretinida) hace más lento el influjo de retinol en los ojos al reducir los niveles de vitamina A unida a la proteína que se une al retinol sérico. De este modo, el tratamiento con Fenretinida disminuye los niveles de vitamina A en el ojo lo... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la fórmula I sustituido en la posición C20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde: R1 es oxo o H; R2 es H o nada; R3 es hidroxi u oxo o CHR7 donde R7 forma un carotenoide y R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1H, 2H, 3H, halógeno, y alquilo C1-8,

en donde R4, R5 y R6 no son cada uno 1H.

2. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el compuesto es C20-D3-all-trans-retinal.

3. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib sustituido en la posición C20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde R1 y R2 son ambos H y R3 es OH (retinol) ; o R1 y R2 son ambos H y R3 es OCOCH3 (acetato de retinol) ; o R1 y R2 son ambos H y R3 es OCOR (éster de retinol tales como, por ej., palmitato de retinol) o R1 es = 0, R2 es nada y R3 es OH (ácido retinoico) o R1 es H1 R3 es nada, y R2 es = CH-R7, donde R7 forma un carotenoide; y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 1H, 2H, 3H, halógeno, y alquilo C1-8; en donde R4, R5, y R6 no son cada uno 1H.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto es acetato de C20-D3-all-trans-retinol.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde R4, R5 y R6 son cada uno 3H, o cada uno F.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R4, R5 y R6 son cada uno 2H.

7. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para usar como agente terapéutico.

8. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el retraso de la formación de lipofuscina en la retina.

9. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento de la degeneración macular o distrofias.

10. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en donde: (i) cuando el compuesto es de la fórmula I, R1, R2, y R3 se seleccionan como en la reivindicación 1, y R4, R5 y R6 son cada uno 3H, o cada uno F; y (ii) cuando el compuesto es de la fórmula Ib, R1, R2, y R3 se seleccionan como en la reivindicación 3; y R4, R5 y R6 son cada uno 2H, o cada uno 3H, o cada uno F.

11. Una composición para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde cuando el compuesto es de la fórmula Ib, el compuesto se selecciona del grupo que incluye retinoles, acetatos de retinol, ésteres de retinol o beta-caroteno.

12. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde dicha composición es capaz de disminuir o prevenir la formación de lipofuscina o la formación de por lo menos uno de A2E o dímero ATR, y/o en donde dicha composición es capaz de inhibir la abstracción de hidrógeno o la migración en la posición C20.

13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden que además comprende por lo menos un suplemento seleccionado del grupo que consiste en:

(i) un antagonista del ciclo visual,

(ii) una molécula que inhibe el influjo de un retinoide en el ojo,

(iii) antioxidantes oftálmicos;

(iv) minerales,

(v) fosfolípidos con carga negativa,

(vi) carotenoides,

(vii) aditivos seleccionados del grupo que consiste en zinc, vitamina E, vitamina D, y combinaciones de los anteriores; y combinaciones de los anteriores.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en donde:

(i) el antagonista del ciclo visual se selecciona el grupo que consiste en TDH, TDT, ácido 13-cis-retinoico, ret-NH2, y combinaciones de los anteriores;

(ii) la molécula que inhibe el influjo de un retinoide en el ojo es fenretinida,

(iii) los antioxidantes oftálmicos se seleccionan del grupo que consiste en vitamina C, vitamina E, beta-caroteno y otros carotenoides, coenzima Q, OT-551, 4-hidroxi-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-N-oxilo, hidroxitolueno butilado, resveratrol, un análogo de trolox (PNU-83836-E) , extracto de bilberr y , y combinaciones de los anteriores.

(iv) los minerales se seleccionan del grupo que consiste en óxido cúprico, óxido de zinc; compuestos que contienen selenio, y combinaciones de los anteriores,

(v) los fosfolípidos con carga negativa se seleccionan del grupo que consiste en cardiollipina, fosfatidilglicero, y combinaciones de los anteriores, y

(vi) los carotenoides se seleccionan del grupo que consiste en zeaxantina, luteína y combinaciones de los anteriores.

15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en donde el compuesto está presente en la composición a un nivel suficiente para administrar una cantidad de aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 90 mg/día a un paciente.

16. Una forma de dosificación unitaria que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones que anteceden.

17. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, que es un suplemento vitamínico o una composición farmacéutica.

18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden en la forma de una composición farmacéutica para ingestión oral, o como ungüento o gota para administración local a los ojos, o para administración parenteral u otra, en cualquier forma apropiada tales como intraperitoneal, subcutánea, tópica,

intradérmica, inhalación, intrapulmonar, rectal, vaginal, sublingual, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal, o intralinfática.

19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden para usar en el tratamiento de degeneraciones maculares y retinianas o distrofias, tales como Stargardt, Vitelliform o Best (VMD) , Distrofia del Fondo de Sorsby, Degeneración Macular Relacionada con el Proceso de Envejecimiento.

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