Compuesto para uso en el tratamiento de estenosis valvular.

Un complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I)/fosfolípido para uso en laprevención,

tratamiento, control o reversión de una estenosis valvular en un sujeto, en el que dicho péptido tiene lasecuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto para uso en el tratamiento de estenosis valvular

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo genérico de los compuestos médicos para uso en el tratamiento de enfermedades valvulares.

Antecedentes de la invención [0002] La función del corazón es suministrar la energía requerida para la circulación de la sangre en el sistema cardiovascular. El flujo de sangre a través de todos los órganos es pasivo y ocurre solo porque la presión arterial se mantiene más alta que la presión venosa por la acción de bombeo del corazón. La bomba del corazón derecho proporciona la energía necesaria para mover la sangre a través de los vasos pulmonares y la bomba del corazón izquierdo proporciona la energía que causa el flujo a través de los órganos sistémicos.

La sangre venosa vuelve de los órganos sistémicos a la aurícula derecha por las venas cavas superior e inferior. Pasa a través de la válvula tricúspide al ventrículo derecho y desde allí se bombea a través de la válvula pulmonar a la circulación pulmonar por las arterias pulmonares. La sangre venosa pulmonar oxigenada fluye por las venas pulmonares a la aurícula izquierda y pasa a través de la válvula mitral al ventrículo izquierdo. Desde allí, se bombea a través de la válvula aórtica a la aorta para distribuirse por los órganos sistémicos.

Por tanto, en su funcionamiento normal, el ventrículo izquierdo del corazón bombea sangre rica en oxígeno a las arterias de los vasos del cuerpo a través de la aorta. A medida que el corazón bombea, la válvula aórtica, que está localizada entre el ventrículo izquierdo y la aorta, se abre y se cierra para controlar la dirección del flujo sanguíneo. Más específicamente, durante el latido o sístole, la válvula aórtica se abre para permitir que la sangre fluya desde el ventrículo izquierdo a la aorta. Entre latidos, o durante la diástole, sin embargo, la válvula aórtica se cierra formando un sello estrecho que evita que la sangre escape de vuelta al ventrículo.

Las válvulas están diseñadas estructuralmente para permitir el flujo en solo una dirección y abrirse y cerrarse pasivamente en respuesta a la dirección de las diferencias de presión a su través. Típicamente, la válvula aórtica está compuesta por tres valvas o cúspides fibrosas. Las valvas se abren forzadamente contra las paredes de la aorta durante la eyección ventricular de sangre, pero vuelven a caer durante la diástole, coaptando sus bordes libres para evitar que la sangre vuelva al corazón.

La pared aórtica detrás de cada cúspide de la válvula aórtica sobresale hacia fuera, formando tres estructuras conocidas como senos de Valsalva. Las dos cúspides aórticas valvulares más anteriores son conocidas como las cúspides coronarias izquierda y derecha debido al origen de las arterias coronarias izquierda y derecha de los respectivos senos de Valsalva, y la cúspide valvular posterior es conocida como la cúspide no coronaria.

Por cualquiera de varias razones, puede suceder que la válvula aórtica esté algo dañada y pueda resultar estenosada. Cuando sucede esto, la válvula aórtica no se abre en su extensión normal y el flujo de sangre del corazón a la aorta se reduce. Esto conduce a una afección cardiaca que es conocida comúnmente como estenosis valvular aórtica.

Las etiologías comunes para estenosis valvular aórtica incluyen anormalidad congénita, fiebre reumática o degeneración con calcificación en pacientes de edad. Una válvula bicúspide es la anormalidad congénita más común, y a menudo un rafe en una de las cúspides indica fallo en el desarrollo de la comisura. Rara vez, puede estar presente una válvula unicúspide o cuadricúspide de nacimiento. Aunque la válvula bicúspide puede no ser inicialmente estenótica, la fibrosis y engrosamiento conducen dado el caso a un tamaño de orificio reducido con calcificación. Es más, el estrés de cizalladura mecánica conduce típicamente a lesión por calcificación.

La fiebre reumática deja cicatriz en los bordes de la valva y, dado el caso, las comisuras se funden y calcifican. Se ha encontrado que más de un 50% de los adultos con estenosis aórtica tienen una válvula bicúspide, pero la fibrosis y calcificación pueden hacer difícil determinar si la válvula es bicúspide o tricúspide.

En el paciente de edad con estenosis valvular aórtica degenerativa, los depósitos de calcio se desarrollan habitualmente en los senos y anillo fibroso, mientras que los bordes de las valvas permanecen a menudo libres de calcificaciones.

Actualmente, hay muchas teorías propuestas para la fisiopatología celular de la estenosis valvular aórtica. Dichas teorías incluyen factores de riesgo cardiovasculares que inician una respuesta a lesión, estrés de cizalladura mecánica, fenómenos autoinmunitarios que causan degeneración, volumen sistólico elevado crónicamente y metabolismo del calcio alterado (tal como el encontrado en insuficiencia renal, enfermedad de Paget, etc.) .

Independientemente de su etiología, la estenosis aórtica produce un aumento en la presión ventricular izquierda sistólica. La hipertensión sistólica en la cámara ventricular se compensa por una hipertrofia concéntrica de la pared miocárdica, permitiendo que el estrés de pared permanezca normal. El ventrículo izquierdo engrosado menos distendido se vuelve más dependiente de la contribución auricular al llenado diastólico, de tal modo que el funcionamiento ventricular izquierdo puede deteriorarse cuando se pierde contracción auricular, por ejemplo durante la fibrilación auricular o la disociación auricular-ventricular. La relajación anormal y rigidez aumentada del ventrículo izquierdo engrosado durante la diástole dan también como resultado disfunción diastólica y elevaciones de las presiones diastólicas ventricular izquierda y auricular izquierda.

Puede desarrollarse eventualmente infarto de miocardio a partir de una obstrucción valvular grave crónica y depresión del estado contráctil. Puede ocurrir también en algunos pacientes dilatación ventricular izquierda. El consumo de oxígeno del miocardio permanece alto debido a la elevación de la presión sistólica en el ventrículo izquierdo y al aumento de la masa ventricular izquierda. Además, la presión diastólica ventricular izquierda aumentada reduce el gradiente de presión necesario para la perfusión del miocardio. Por tanto, una estenosis aórtica significativa crea condiciones en que las demandas de oxígeno del miocardio están mantenidas inadecuadamente por un suministro de oxígeno reducido, que conduce a isquemia subendocárdica.

Dado el caso, con la reducción del estado inotrópico del miocardio, se reduce la fracción de eyección por debajo del intervalo normal (con o sin dilatación del ventrículo izquierdo asociada) . Una elevación adicional de la presión diastólica final ventricular izquierda (consecuencia de disfunción diastólica con o sin disfunción sistólica) da como resultado una hipertensión venosa pulmonar. La demanda aumentada de oxígeno del miocardio en estenosis aórtica con el miocardio subendocárdico subperfundido puede producir angina de pecho, arritmias e incluso muerte súbita.

El desarrollo de cualquiera de los síntomas esenciales del entorno de estenosis aórtica grave indica un riesgo de mortalidad sustancial y es indicativo de terapia quirúrgica. La esperanza de vida media después del inicio de los síntomas es de 2-3 años, menos si los síntomas son debidos a insuficiencia cardiaca. Debido a que los síntomas, y quizás la muerte súbita, acompañan a menudo al ejercicio físico, deberían evitarse actividades vigorosas y deportes competitivos por pacientes con estenosis aórtica, incluso si es solo de gravedad leve a moderada. Por tanto, la estenosis aórtica está asociada no solo con una alta mortalidad sino también con una morbilidad sustancial.

La estenosis aórtica calcificada da cuenta de un gran porcentaje de casos de estenosis aórtica. La afección se caracteriza por la acumulación de nódulos calcificados en la superficie de arriba o superior de las valvas de la válvula aórtica. Estos nódulos reducen la flexibilidad de las valvas, limitando así su movilidad y capacidad de abrirse totalmente.

Se han empleado tres técnicas para corregir la estenosis aórtica, a saber, reemplazo de válvula, descalcificación intraoperativa o desbridamiento de la válvula cardiaca y valvuloplastia de globo.

El reemplazo de válvula, durante una cirugía a corazón abierto, es actualmente la terapia estándar para estenosis aórtica sintomática. Las tasas de supervivencia a 10 años para el reemplazo de válvula aórtica aislada son relativamente... [Seguir leyendo]

1. Un complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I) /fosfolípido para uso en la prevención, tratamiento, control o reversión de una estenosis valvular en un sujeto, en el que dicho péptido tiene la 5 secuencia expuesta en la SEQ ID NO: 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I) /fosfolípido para uso según la reivindicación 1, en el que el componente fosfolipídico del complejo es esfingomielina de huevo y/o 1, 2-dipalmitoilsn-glicero-3-fosfatidilcolina.

3. El complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I) /fosfolípido para uso según la reivindicación 2, en el que el componente peptídico, la esfingomielina de huevo y la 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3fosfatidilcolina están presentes a una relación en peso de 1:1:1.

4. El complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I) /fosfolípido para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha estenosis valvular es una estenosis valvular aórtica o una estenosis valvular calcificada.

5. El complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I) /fosfolípido para uso según cualquiera 20 de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto es un mamífero.

6. El complejo de péptido mimético de apolipoproteína A-I (ApoA-I) /fosfolípido para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto es un ser humano.