Comprimido multiparticulado perfeccionado de disgregación rápida.

La invención se refiere a un comprimido multiparticular perfeccionado de desintegración rápida del tipo de los que se desintegran en la boca en menos de 40 segundos y que comprende,

por una parte, una sustancia activa en forma de microcristales revestidos por un agente de revestimiento y por otra parte, un excipiente.

Comprimido multiparticular perfeccionado de disgregación rápida.

La presente invención tiene por objeto un comprimido multiparticular perfeccionado de disgregación rápida del tipo de los que se desintegran en la boca en menos de 40 segundos y que comprende, por una parte, una sustancia activa en forma de microcristales recubiertos por un agente de recubrimiento y, por otra parte, un excipiente.

La sustancia activa se puede elegir en el grupo que comprende los antálgicos, los antipiréticos, los antidiarréicos, los antiespamódicos, los reguladores de la motricidad digestiva y los antiinflamatorios y más particularmente en el que comprende el paracetamol, el ibuprofeno, la aspirina, el quetoprofeno, la leperamida.

Se conocen, para la patente francesa FR91 09245, unos comprimidos multiparticulares del tipo en cuestión que son en general satisfactorios; sin embargo, la textura de algunos de estos comprimidos da origen a una sensación arenosa y pastosa en el momento de la ingestión.

Se conocen también, por la patente WO96/02237, unos comprimidos multiparticulares en los cuales los principios activos previamente recubiertos por un agente ligante hidrodispersable, son mezclados con un agente de alto poder de hinchado del tipo celulósico, con un poliol muy soluble en el agua y con uno o varios agentes diluyentes; estos comprimidos son criticables desde el mismo punto de vista que los descritos en el documento anteriormente citado.

La invención tiene por objetivo, sobre todo, evitar este inconveniente y proporcionar un comprimido de disgregación rápida y textura sistemáticamente agradable, debiendo este comprimido además conducir a una biodisponibilidad óptima del principio activo.

La sociedad solicitante ha tenido el mérito de encontrar, al final de profundas investigaciones, que ese objetivo podía ser alcanzado, por una parte, haciendo comprender al excipiente un agente desintegrante así como por lo menos un agente soluble diluyente particular con propiedades ligantes y, por otra parte, seleccionando el agente de recubrimiento en función de las características físicoquímicas de la sustancia activa.

Resulta de ello que el comprimido multiparticular perfeccionado de acuerdo con la invención, que se desintegra en la boca en menos de 40 segundos y que comprende, por una parte, una sustancia activa en forma de microcristales recubiertos y, por otra parte, un excipiente que está caracterizado porque:

La invención podrá comprenderse mejor con la ayuda del complemento de descripción que sigue y de los ejemplos no limitativos relativos a unos modos de realización ventajosos.

Proponiéndose preparar un comprimido multiparticular del tipo en cuestión se actúa como sigue o de forma equivalente.

Se selecciona en principio la materia activa en el grupo que comprende los antálgicos, los antipiréticos, los antidiarréicos, los antiespasmódicos, los reguladores de la motricidad digestiva y los antiinflamatorios y más particularmente en el grupo que comprende el paracetamol, el ibuprofeno, la aspirina, el quetoproceno, la loperamida.

Se prepara el excipiente efectuando la mezcla de por lo menos un agente desintegrante y de por lo menos un agente soluble diluyente con propiedades ligantes constituido por un poliol de menos de 13 átomos de carbono que se presenta o bien en forma del producto directamente compresible cuyo diámetro medio de las partículas es de 100 a 500 micrómetros, o bien en forma de un polvo cuyo diámetro medio de las partículas es inferior a 100 micrómetros, siendo este poliol preferentemente elegido en el grupo que comprende el manitol, el xilitol, el sorbitol y el maltitol, no pudiendo el sorbitol ser utilizado solo.

Cuando el agente soluble diluyente con propiedades ligantes es único, por tanto diferente del sorbitol, es utilizado en forma del producto directamente compresible.

Cuando se recurre a por lo menos dos agentes solubles diluyentes con propiedades ligantes, uno está presente en forma del producto directamente compresible y el otro, que puede estar constituido por el mismo poliol, en forma de un polvo cuyo diámetro medio de las partículas constitutivas es inferior a 100 micrómetros, siendo las proporciones de poliol directamente compresible y de poliol en polvo de 99/1 a 50/50, preferentemente de 80/20 a 50/50.

El agente desintegrante se elige preferentemente en el grupo que comprende la polivinilpirrolidona reticulada designada en este campo por el término crospovidona y la carboximetilcelulosa de sodio reticulada designada en este campo con el término croscamelosa de sodio.

Las proporciones respectivas de agente desintegrante y agente ligante o diluyente soluble consideradas para la constitución del excipiente son, con respecto a la masa del comprimido, de 3 a 15 % en peso, preferentemente 5 a 10 % en peso para el primero y de 40 a 90 % en peso, preferentemente de 50 a 70 % en peso para el segundo; la proporción máxima de sorbitol es de 30 % en peso.

El principio activo que entra en la constitución del comprimido de acuerdo con la invención se presenta antes de recubrimiento en forma de microcristales cuyo diámetro medio es de aproximadamente 1 a 500 micrómetros.

En el caso de algunos principios activos, se utilizan preferentemente unos microcristales de diámetro medio inferior a 100 micrómetros a fin de aumentar la superficie de intercambio entre el principio activo y el medio ambiente; procediendo así, la velocidad de solubilización y/o la solubilidad intrínseca de disolución son optimizadas.

El recubrimiento de los microcristales se realiza preferentemente según la técnica llamada de lecho fluidizado.

Se procede a un recubrimiento directo en el caso de los microcristales cuyo tamaño medio es de 100 a 500 micrómetros; para los microcristales de tamaño inferior a 100 micrómetros, se procede a un tratamiento previo que consiste o bien en una granulación de los microcristales por un procedimiento de granulación húmedo o seco clásico, o bien a una fijación previa de los microcristales sobre unos soportes neutros conocidos cuando el tamaño medio de dichos microcristales es inferior aproximadamente 20 micrómetros; la fijación de los microcristales sobre los soportes neutros se efectúa de forma clásica utilizando un ligante constituido por ejemplo por la hidroxipropilmetilcelulosa.

El recubrimiento está constituido a partir de por lo menos un agente de recubrimiento elegido, teniendo en cuenta las características físico - químicas del principio activo, en el grupo que comprende los polimetacrilatos, en particular algunos de los comercializados bajo la marca EUDRAGIT y más particularmente las dispersiones al 30 % de poli (etilacrilato-metilmetacrilato) comercializados bajo la marca de fábrica EUDRAGIT NE 30 D, los copolímeros de aminoalquilmetacrilato de tipo E comercializados bajo la marca EUDRAGIT E, los polímeros celulósicos, en particular las etilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las hidroxipropil celulosas y los acetoftalatos de celulosa,... [Seguir leyendo]

1. Comprimido multiparticular que se desintegra en la boca en menos de 40 segundos y que comprende un excipiente así como una sustancia activa en forma de microcristales que presentan un recubrimiento que asegura el enmascarado del sabor, caracterizado porque:

- el excipiente comprende, con respecto a la masa del comprimido, de 3 a 15 % en peso de por lo menos un agente desintegrante y de 40 a 90 % en peso de por lo menos un agente soluble diluyente con propiedades ligantes constituido por un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono, estando este poliol o bien en forma directamente compresible que está constituida por partículas cuyo diámetro medio es de 100 a 500 micrómetros, o bien en forma de un polvo que está constituido por partículas cuyo diámetro medio es inferior a 100 micrómetros, siendo elegido dicho poliol en el grupo que comprende el manitol, el xilitol, el sorbitol y el maltitol, quedando entendido que, cuando se utiliza solamente un agente diluyente soluble con propiedades ligantes, se trata de un poliol en forma directamente compresible salvo el sorbitol y, cuando se utilizan por lo menos dos agentes diluyentes solubles con propiedades ligantes uno está en forma directamente compresible y el otro que puede ser el mismo u otro poliol en forma polvo, siendo las proporciones de poliol directamente compresible y de poliol polvo de 95/1 a 50/50 y

- el recubrimiento de los microcristales de sustancia activa comprende por lo menos un agente de recubrimiento elegido en función de las características físico - químicas de la sustancia activa en el grupo que comprende los polimetacrilatos, los polímeros de celulosa y sus combinaciones,

presentando dicho comprimido, por una parte, una textura sistemáticamente agradable y, por otra parte, una biodisponibilidad óptima en razón del hecho de que la cantidad de sustancia activa que se disuelve en 5 a 20 minutos en el seno de un medio ácido que tiene un pH inferior a 5, a partir de los microcristales recubiertos después de desintegración del comprimido, es igual a por lo menos 80 % de la cantidad de sustancia activa que se disuelve en el mismo tiempo después de desintegración a partir de un comprimido idéntico pero en el cual los microcristales no están recubiertos.

2. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque las proporciones de agente desintegrante y de agente soluble diluyente con propiedades ligantes son respectivamente de 5 a 10 % y de 50 a 70 % en peso.

3. Comprimido multiparticular según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la proporción máxima de sorbitol es del 30 % en peso.

4. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de poliol directamente compresible con respecto al poliol polvo es de 80/20 a 50/50.

5. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de recubrimiento se elige en el grupo que comprende la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, las hidroxipropilcelulosas y los acetoftalatos de celulosa.

6. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de recubrimiento está combinado con por lo menos uno de los productos del grupo que comprende los plastificantes, los agentes solubles y los polioles.

7. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de sustancia activa disuelta, después de desintegración del comprimido, a partir de los microcristales recubiertos en 5 a 20 minutos en el seno del medio ácido que tiene un pH inferior a 5, es igual a por lo menos 100 % de la cantidad de sustancia activa que se disuelve en el mismo tiempo después de desintegración a partir de un comprimido idéntico, con la excepción del hecho de que los microcristales no están recubiertos.

8. Comprimido multiparticular según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque la sustancia activa no es significativamente disuelta a partir de los microcristales recubiertos después de una permanencia de por lo menos 5 minutos en un medio cuyas condiciones de pH son próximas a las de la saliva, a saber 7,0± 0,5, gracias a lo cual se obtiene un enmascarado del sabor satisfactorio.

9. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa se elige en el grupo que comprende los antálgicos, los antipiréticos, los antidiarréicos, los antiespasmódicos, los reguladores de la motricidad digestiva y los antiinflamatorios.

10. Comprimido multiparticular según la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia activa se elige en el grupo que comprende el paracetamol, el ibuprofeno, la aspirina, el quetoprofeno y la loperamida.