Composición farmacéutica con propiedades gelificantes que contiene un derivado de tirosina.

Composición farmacéutica inyectable con propiedades gelificantes,

que contiene:

- un principio activo;

- un líquido orgánico hidrófobo y biocompatible; y

- una sustancia organogelificante, cuyas moléculas presentan la capacidad de unirse entre sí mediante enlacesde baja energía,

en la que dicha sustancia organogelificante se selecciona de entre derivados de L-tirosina que responden a lafórmula (I) siguiente:

en la que:

· R1 es un grupo alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado; y

· R2 es un grupo hidrófobo seleccionado de entre cadenas grasas alifáticas saturadas o insaturadas o gruposarilo o arilalquilo.

Composición farmacéutica con propiedades gelificantes que contiene un derivado de tirosina Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica con propiedades gelificantes que comprende un líquido orgánico hidrófobo, una sustancia organogelificante que comprende un derivado de la L-tirosina y un principio activo. Dicha composición farmacéutica puede inyectarse en un organismo vivo y forma un gel utilizable como vector para la administración sostenida de dicho principio activo. La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica.

Antecedentes de la invención Los geles corresponden a un estado intermedio de la materia que contiene componentes tanto sólidos como líquidos. Los elementos sólidos forman una estructura o matriz tridimensional, organizada en forma de una red de moléculas mutuamente interconectadas. Esta red inmoviliza los elementos presentes en forma líquida.

En los hidrogeles, el medio líquido es acuoso, mientras que en los organogeles, el medio líquido es un solvente orgánico.

Los geles también pueden clasificarse según la naturaleza de los enlaces que unen entre sí las moléculas de los elementos sólidos. Los geles químicos aparecen cuando fuertes enlaces covalentes sostienen la red, y geles físicos cuando enlaces de van der Waals o interacciones electrostáticas mantienen la red del gel.

En el caso de los geles sensibles al calor, la temperatura a la que se observa el cambio de estado se conoce como temperatura de transición. En el caso particular de los sistemas que muestran comportamiento histerético, la temperatura de transición gel/líquido es diferente de la temperatura de transición líquido/gel.

Los geles pueden utilizarse en la industria farmacéutica por su capacidad de retención con respecto a las moléculas bioactivas, especialmente en el contexto de una administración transcutánea de sustancias activas. Además, los geles implantables ya han sido utilizados para la administración in situ de principio activo. Sin embargo, este tipo de utilización requiere la implantación quirúrgica de un gel preformado, una operación que sigue siendo tanto cara como una limitación para el paciente.

Los organogeles son sistemas compuestos de un solvente orgánico con una red tridimensional de compuestos autoensamblados. Los compuestos, comúnmente denominados "organogelificantes" o "sustancias organogelificantes", esencialmente son moléculas de bajo peso molecular. La asociación física entre las moléculas organogelificantes forma una red sólida que es capaz de inmovilizar el solvente orgánico. La investigación sobre estas matrices es reciente y ha crecido rápidamente con el desarrollo continuo de moléculas organogelificantes.

Desafortunadamente, sólo existen unos pocos estudios que describan la utilización de organogeles en la administración de fármacos. Esto puede explicarse en parte por el hecho de que la mayor parte de las matrices investigadas podría ser potencialmente tóxica. En el campo farmacéutico, los organogeles han sido estudios principalmente para la administración transdérmica de fármacos (Upadhyay K.K. et al., 2007, y Lim P.F.C. et al., 2006) .

El documento WO 99/56725 describe una composición que contiene fosfolípidos como organogelificantes, destinados a la inyección en un cuerpo, y que forman espontáneamente un gel al encontrarse con líquidos fisiológicos. Dicha composición puede utilizarse fácilmente como vector para un principio activo. Antes de la inyección es un líquido. Tras la inyección, gelifica mediante absorción de la fase acuosa circundante.

Otro trabajo también informa de organogeles que pueden inyectarse y actuar como portadores de principios activos, basados en metil-éster de alanina, que se modifican con una cadena estearoilo (C18) : S-AlaOCH3 (documento WO 03/075885) . Este tipo de organogelificante presenta las ventajas de una síntesis sencilla y la biocompatibilidad. Este organogel actúa como soporte para la liberación prolongada de principios activos mediante difusión y/o erosión y/o la biodegradación gradual del organogel en el cuerpo. En este caso, los organogeles se forman mediante difusión de un solvente hidrófilo añadido a la composición, o mediante enfriamiento del sitio de inyección durante varios minutos.

La presente invención se basa en el inesperado descubrimiento realizado por los presentes inventores de que los derivados de tirosina tales como el metil-éster de N-behenoil-L-tirosina (B-TyrOCH3) o el metil-éster de N-estearoil-Ltirosina (S-TyrOCH3) son capaces de formar organogeles con propiedades físicas mejoradas, por ejemplo una mejor dureza del gel, especialmente en comparación con los obtenidos de los derivados de alanina. Esta propiedad podría permitir reducir la concentración de organogelificante en el organogel y, por lo tanto, incrementar la concentración de principio activo en el organogel. También podría permitir obtener implantes que resistan in vivo durante más tiempo que los organogeles basados en alanina, liberando por lo tanto el fármaco durante más tiempo que las formulaciones de S-AlaOCH3.

El organogel según la presente invención, al obtenerse con una concentración baja de sustancia organogelificante, 5 ya se encuentra en estado de gel antes de la inyección. Al contrario que las composiciones de la técnica anterior, no existe necesidad de enfriar, difundir ni absorber líquidos para formar el gel in situ en un cuerpo.

Además, la composición según la presente invención presenta la ventaja de ser extremadamente económico, tanto en términos de fabricación, tal como se indicada posteriormente, como en términos de empaquetamiento y

administración.

Descripción detallada de la invención El primer objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica inyectable con propiedades gelificantes que contiene un principio activo, un líquido orgánico hidrófobo y biocompatible y una sustancia organogelificante, las moléculas del cual presentan la capacidad e unirse entre sí mediante enlaces de baja energía, en el que dicha sustancia organogelificante se selecciona de entre derivados de L-tirosina que presentan a la fórmula (I) siguiente:

en la que:

• R1 es un grupo alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado, y 25

• R2 es un grupo hidrófobo seleccionado de entre cadenas grasas alifáticas saturadas o insaturadas o grupos arilo o arilalquilo.

Organogelificante Tal como se ha expuesto anteriormente, los organogeles son sistemas compuestos de un solvente líquido orgánico incluido dentro de una red sólida tridimensional de compuestos autoensamblados. Los compuestos, denominados comúnmente "organogelificantes" o "sustancias organogelificantes" son esencialmente moléculas de bajo peso molecular. Según la presente invención, el compuesto se caracteriza porque es un derivado del aminoácido L

tirosina que presenta la fórmula (I) , definida anteriormente.

R1 es un grupo alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado. R1 puede ser un grupo metilo (-CH3) , etilo (-C2H5) , isopropilo (-C3H7) o n-propilo (-C3H7) . Más preferentemente, R1 es un metilo (-CH3) .

R2 es un grupo hidrófobo seleccionado para proporcionar suficiente hidrofobicidad a las moléculas de fórmula (I) , favoreciendo de esta manera la estabilidad del gel en el cuerpo. R2 preferentemente se selecciona de entre cadenas grasas alifáticas saturadas o insaturadas o grupos arilo o arilalquilo. Según la presente invención, una cadena grasa alifática es una cadena hidrocarburada abierta, lineal o ramificada, derivada de un ácido graso. Los ácidos grasos naturales contienen entre 4 y 28 átomos de carbono. Cuanto mayor es el número de carbono que forman la cadena,

más hidrófoba es la cadena grasa.

Las cadenas grasas alifáticas comprenden cadenas saturadas (sin ningún doble enlace) y cadenas insaturadas (con por lo menos un doble enlace) . Las cadenas insaturadas pueden ser monoinsaturadas (un solo doble enlace) o poliinsaturadas (varios dobles enlaces) .

Preferentemente, R2 es una cadena grasa que comprende entre 11 y 24 átomos de carbono, preferentemente entre 17 y 21, más preferentemente comprende 17 ó 21 átomos de carbono.

Alternativamente, R2 puede ser un grupo arilo, es decir, un sistema que comprende uno o más anillos de carbonos 55 aromáticos que comprenden 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo fenilo, bifenilo o naftilo.

Alternativamente, R2 puede ser un grupo arilalquilo, es decir, un grupo arilo unido al resto de las moléculas por un grupo alquilo C1-C6, por ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica inyectable con propiedades gelificantes, que contiene: 5 -un principio activo;

- un líquido orgánico hidrófobo y biocompatible; y

-una sustancia organogelificante, cuyas moléculas presentan la capacidad de unirse entre sí mediante enlaces 10 de baja energía,

en la que dicha sustancia organogelificante se selecciona de entre derivados de L-tirosina que responden a la fórmula (I) siguiente:

en la que:

• R1 es un grupo alquilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado; y 20

• R2 es un grupo hidrófobo seleccionado de entre cadenas grasas alifáticas saturadas o insaturadas o grupos arilo o arilalquilo.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que R2 es - (CH2) n-CH3 y n es un número entero comprendido 25 entre 10 y 23, preferentemente entre 16 y 20, más preferentemente es 16 o 20.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que R2 es una cadena grasa insaturada que comprende entre 11 y 24 átomos de carbono, preferentemente entre 17 y 21, que comprende más preferentemente 17 o 21 átomos de carbono.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 es un grupo metilo o etilo.

5. Composición según la reivindicación 3 o 4, en la que la sustancia organogelificante se selecciona de entre metil

éster de N-behenoil-L-tirosina (B-TyrOCH3) , metil-éster de N-estearoil-L-tirosina (S-TyrOCH3) y metil-éster de N35 lauroil-L-tirosina (L-TyrOCH3) .

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la sustancia organogelificante representa entre 0, 5% y 10% en peso respecto al peso total de dicha composición, preferentemente entre 1% y 5%, más preferentemente entre 1% y 3%.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el líquido orgánico hidrófobo y biocompatible se selecciona de entre aceites vegetales, aceites sintéticos o semisintéticos, y mezclas de los mismos.

8. Composición según la reivindicación 7, en la que el líquido orgánico hidrófobo y biocompatible contiene monoglicéridos, diglicéridos y/o triglicéridos.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que las cadenas de hidrocarburo de dichos triglicéridos comprenden entre 11 y 24 átomos de carbono, preferentemente entre 17 y 21 átomos de carbono. 50

10. Composición según la reivindicación 7, en la que el aceite vegetal se selecciona de entre aceite de cártamo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de sésamo o aceite de almendra y sus mezclas.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el principio activo se disuelve o se dispersa en dicha composición.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el principio activo se selecciona de entre fármacos tales como

morfina, heparina, anticolinesterasa, tal como rivastigmina, galantamina, donepezilo, o antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato, tales como memantina, proteínas, tales como interferón a o interferón ; anticuerpos o interleucinas; hormonas, tales como somatostatina o eritropoyetina, péptidos, aminoácidos, vitaminas, ácidos nucleicos y oligonucleótidos.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el principio activo representa entre 0, 5% y 5% en peso respecto al peso total de la composición.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un solvente orgánico hidrófilo. 15

15. Composición según la reivindicación 14, en la que dicho solvente orgánico hidrófilo se selecciona de entre etanol, glicerol, alcohol bencílico, propilenglicol, N-metilpirrolidona y dimetilsulfóxido, poli (etilen) glicol de bajo peso molecular, clorobutanol, furfural, N, N-dimetilacetamida, glicerol-formal, isopropilidén-glicerol, lactato de etilo, ácido acético y ácido láctico.

16. Composición según la reivindicación 14 o 15, en la que la cantidad de dicho solvente hidrófilo en la composición es inferior a 60%, preferentemente inferior a 20%, más preferentemente inferior a 10% en peso de la composición.

17. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que dicha composición presenta una 25 temperatura de transición de estado de gel a estado líquido superior a 37ºC, preferentemente superior a 45ºC.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que presenta un módulo complejo G* superior a 15 kPa y/o una entalpía de transición superior a 40 kJ/mol.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su utilización como un medicamento.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que puede inyectarse en el cuerpo por vía parenteral, especialmente subcutánea, intradérmica, intraperitoneal, intramuscular, intraocular o vaginal, en una herida abierta o durante la cirugía.

21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, como vector para la liberación prolongada de principios activos en el cuerpo.

22. Composición según la reivindicación 21, en la que dicho vector puede liberar dichos principios activos en el 40 cuerpo durante un periodo de tiempo de por lo menos entre 100 y 150 horas.

23. Procedimiento para preparar la composición según la reivindicación 1, que comprende las tres etapas siguientes:

(a) mezclar el principio activo, la sustancia organogelificante y el líquido orgánico hidrófobo conjuntamente, 45

(b) calentar la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura superior a la temperatura de transición del estado de gel al estado de líquido de dicha composición, hasta la disolución completa de la sustancia organogelificante,

(c) enfriar la mezcla obtenida en la etapa (b) a temperatura ambiente.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que se añade un solvente orgánico hidrófilo a la mezcla obtenida en la etapa (b) antes del enfriamiento.