Composición acuosa de paracetamol para inyección.

La presente invención se refiere a una composición acuosa de paracetamol para inyección que se caracteriza por tener un sistema tamponante que comprende un ácido carboxílico y trometamina.

Dicha composición es estable frente a la degradación y la oxidación, y resulta especialmente adecuada para su administración por inyección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición, y al uso de la trometamina para la estabilización de soluciones acuosas de paracetamol.

COMPOSICIÓN ACUOSA DE PARACETAMOL PARA INYECCIÓN

Campo de la técnica La presente invención se refiere a una formulación acuosa estable de paracetamol, adecuada para su administración por inyección.

Estado de la técnica anterior

El paracetamol o acetaminofeno es un medicamento de reconocidas propiedades analgésicas y antipiréticas, y constituye el fármaco de primera elección para el tratamiento del dolor y estados febriles en muchos grupos de pacientes. En particular, el paracetamol es un medicamento extensamente usado a nivel hospitalario, donde son especialmente útiles las composiciones para su administración por vía intravenosa, puesto que dicha ruta permite un inicio más rápido de la acción terapéutica, así como una mayor eficacia y una duración analgésica más prolongada para el control del dolor agudo en el ámbito hospitalario. En este contexto, pues, es trascendental disponer de formulaciones líquidas estables de paracetamol que sean adecuadas para su administración por vía intravenosa.

Sin embargo, la preparación este tipo de soluciones, listas para su uso por infusión intravenosa, presenta una serie de dificultades, principalmente debido a que el paracetamol y, en general, los principios activos de tipo fenólico, son inestables en solución acuosa, puesto que son sensibles a la oxidación por parte del oxígeno disuelto en el medio. Esto ocasiona, por un lado, problemas de pérdida de actividad de la solución, al disminuir la cantidad efectiva del principio activo, así como problemas derivados de la posible toxicidad de los productos de degradación formados.

Concretamente, es conocido que el paracetamol se hidroliza fácilmente a 4-aminofenol y éste se oxida también con facilidad, formando derivados de benzoquinonaimina que son hepatotóxicos, tal como se describe, por ejemplo, en el artículo Fairbrother J.E., Acetaminophen, Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, 3, 1-109.

La presencia de estos productos de degradación se manifiesta a menudo a simple vista, ya que dan coloración a la solución que, en condiciones óptimas, debe ser totalmente incolora.

Se ha demostrado que la velocidad de la hidrólisis del paracetamol en soluciones acuosas depende del pH, de modo que la formación de 4-aminofenol puede minimizarse ajustando el pH a un valor aproximadamente comprendido entre 4, 5 y 6, tal como se describe en el artículo Koshy et al., Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenol,

J. Phar. Sci., 1961, 50 (2) , 113-118.

Así pues, existen varias prácticas generalizadas orientadas a conseguir soluciones acuosas estables de paracetamol. Por un lado, se utiliza habitualmente agua con bajo contenido en oxígeno, lo cual puede conseguirse por procedimientos bien conocidos en el campo de la tecnología farmacéutica, como por ejemplo, por calentamiento o por borboteo de un gas inerte. También es habitual el uso de sistemas tamponantes o tampón para conseguir un pH estable de la solución en el rango aproximado 4, 5-6 antes mencionado, en el que la degradación del paracetamol es menor.

Sin embargo, estos procedimientos, por si solos, son insuficientes para conseguir formulaciones acuosas de paracetamol que sean estables durante un tiempo prolongado. Por consiguiente, éste ha sido el objetivo de numerosos estudios en el campo de la investigación farmacéutica, como lo demuestran el buen número de propuestas diversas que pueden encontrarse en el estado de la técnica.

Así por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO-A98/05314 se describen formulaciones acuosas de paracetamol estabilizadas mediante la adición de un agente captador de radicales libres, eliminando el oxígeno en disolución mediante borboteo de nitrógeno, y ajustando el pH a un rango entre 4 y 8.

En la solicitud de patente internacional WO-A-01/93830 se describe la preparación composiciones líquidas estables de paracetamol que contienen cisteína como agente antioxidante y un tampón citrato, y en las que se mantienen unas condiciones de envasado a baja presión.

En la solicitud de patente internacional WO-A-02/072080 se describen soluciones inyectables de paracetamol estables al almacenamiento que comprenden el principio activo y un agente antioxidante, seleccionado entre el ácido ascórbico y compuestos con grupos tiol. También se describe que las soluciones tienen un valor de pH comprendido entre 5, 5 y 6, 5 y presentan un bajo contenido en oxígeno disuelto.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2004/071502, se describe una formulación líquida inyectable de paracetamol que comprende agua, fosfato monosódico y fosfato disódico para obtener un pH tamponado comprendido entre 4, 5 y 6, 5, cloruro sódico como agente isotónico, y el dímero de paracetamol como agente antioxidante, que se forma durante el proceso de esterilización de los viales a alta temperatura, por ejemplo a 121º C durante 15 minutos.

En la solicitud de patente europea EP-A-1752139, se describe una composición acuosa de paracetamol que contiene un agente antioxidante seleccionado entre el grupo formado por ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína, y otros compuestos estabilizantes que contienen el grupo -SH, que está sustancialmente exenta de disolventes orgánicos y de sistemas tamponantes, y que contiene menos de 1 mg/l de oxígeno.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2008/009756, se describen soluciones acuosas de paracetamol que comprenden como agente estabilizante una sustancia capaz de reaccionar con fenolatos, como por ejemplo, azúcares reductores como glucosa, galactosa, o fructosa, o especies químicas que contienen azufre en estado de oxidación inferior a +6, como por ejemplo, formaldehído sulfoxilato sódico, sulfitos o tiourea.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2008/135601 se describe la preparación de una formulación acuosa de paracetamol estable a la oxidación que contiene agua con bajo contenido en oxígeno, fosfato disódico como tampón para ajustar el pH a un valor comprendido entre 5 y 6 y manitol como agente isotonizante, y que se caracteriza porque la temperatura debe mantenerse entre 60 ºC y 105 ºC durante todo el proceso de preparación.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2009/081283, se describe una composición acuosa de paracetamol que contiene como excipientes manitol, L-cisteína, povidona y fosfato sódico monobásico, y con un valor de pH ajustado a 5, 5, con la particularidad de que durante el proceso se disuelve bicarbonato sódico hasta conseguir un pH de 8, y a continuación se añade ácido cítrico hasta un pH 5, 5, de modo que se genera anhídrido carbónico que desplaza el oxígeno presente en la disolución.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2009/064928 se describen composiciones acuosas de paracetamol que comprenden un sistema tampón, un agente isotonizante, y que tienen además al menos un antioxidante, como por ejemplo, metabisulfito, acetilcisteína, metionina, glutatión reducido, ácido ascórbico, o cisteína.

En la solicitud de patente europea EP-A-2277546 se describen formulaciones acuosas de paracetamol que comprenden hidroxipropilciclodextrina como agente solubilizante-estabilizante, EDTA y monotioglicerina como agentes estabilizantes, cloruro sódico y un agente tampón como por ejemplo fosfato, citrato, o tartrato.

En la solicitud de patente internacional WO-A-2011/018522, se describen formulaciones líquidas acuosas de paracetamol que comprenden manitol como agente isotónico; un agente tampón como, por ejemplo, fosfato, citrato, acetato, bicarbonato, o tartrato; y clorhidrato de cisteína como agente antioxidante.

En general, las diferentes propuestas que se encuentran en el estado de la técnica consisten en composiciones relativamente complejas, que requieren a menudo la incorporación de más de un componente de características antioxidantes, antiradicalarias, o estabilizantes; o bien precisan procedimientos complejos de preparación.

Así pues, subsiste la necesidad de poder disponer de una formulación acuosa alternativa de paracetamol que sea estable y apropiada para su administración intravenosa, que a la vez sea fácil de preparar y no requiera una composición compleja para conseguir la estabilidad.

Objeto de la invención El objeto de la presente invención es una composición acuosa de paracetamol para inyección.

Forma también parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición.

Forma también parte del objeto de la invención el uso de trometamina para la estabilización de soluciones acuosas inyectables de paracetamol.

También forma parte del objeto de la invención la composición de paracetamol... [Seguir leyendo]

1. Composición acuosa para inyección que comprende:

− paracetamol como principio activo,

− un agente isotonizante,

− una cantidad efectiva de un sistema tamponante para obtener un pH

comprendido entre 4, 5 y 7, 5, caracterizada porque el sistema tamponante comprende un ácido carboxílico y trometamina.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de trometamina está comprendida entre 0, 1 mg y 3 mg de trometamina por ml de disolución.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de trometamina está comprendida entre 0, 2 mg y 1 mg de trometamina por ml de disolución.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque tiene un pH comprendido entre 5, 5 y 6, 5.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque el ácido carboxílico se elige entre los ácidos láctico, acético, sórbico, glucónico, tartárico, málico, succínico, fumárico, cítrico, y mezclas de los mismos.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el ácido carboxílico se elige entre ácido cítrico, ácido láctico y ácido tartárico, y sus mezclas.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido carboxílico es ácido cítrico.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende entre 0, 02 mg y 1, 32 mg de ácido cítrico por ml de disolución.

9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende entre 0, 08 mg y 0, 8 mg de ácido cítrico por ml de disolución.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la trometamina y el ácido carboxílico se emplean en una relación molar trometamina:grupos carboxilo comprendida entre 1, 2:1 y 3:1.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la concentración de paracetamol está comprendida entre 5 mg y 50 mg de paracetamol por ml de disolución.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración de paracetamol está comprendida entre 8 mg y 15 mg de paracetamol por ml de disolución.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el agente isotonizante se selecciona entre cloruro sódico, cloruro potásico, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, inositol, manitol, glicerol, glucosa, fructosa, dextrosa, manosa, sacarosa, lactosa, maltosa, y mezclas de los mismos.

14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el agente isotonizante es manitol.

15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque la concentración de manitol está comprendida entre 10 mg y 50 mg de manitol por ml de solución.

16. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el agente isotonizante es cloruro sódico.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque la concentración de cloruro sódico está comprendida entre 1 mg y 15 mg de cloruro sódico por ml de solución.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende agua para inyección con un contenido en oxígeno igual o inferior a 0, 5 ppm a 25º C de temperatura y 1 atm de presión.

19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque se envasa en viales que contienen entre 0, 4 g y 0, 6 g de paracetamol por vial.

20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque se envasa en viales que contienen entre 0, 9 g y 1, 1 g de paracetamol por vial.

21. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende:

− entre 5 mg/ml y 50 mg/ml de paracetamol,

− entre 0, 1 mg/ml y 3 mg/ml de trometamina,

− entre 0, 02 mg/ml y 1, 32 mg/ml de ácido cítrico, y

− entre 1 mg/ml y 15 mg/ml de cloruro sódico.

22. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende:

− entre 5 mg/ml y 50 mg/ml de paracetamol,

− entre 0, 1 mg/ml y 3 mg/ml de trometamina,

− entre 0, 02 mg/ml y 1, 32 mg/ml de ácido cítrico, y

− entre 10 mg/ml y 50 mg/ml de manitol.

23. Uso de trometamina para la estabilización de soluciones acuosas inyectables de paracetamol.

24. Procedimiento para preparar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: 1) disolver paracetamol, trometamina, ácido carboxílico y agente isotonizante en agua para inyección; y 5 2) ajustar el pH, si es necesario, añadiendo ácido o base hasta un valor comprendido entre 4, 5 y 7, 5.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque comprende una etapa posterior en que la solución obtenida se dosifica en envases que se 10 cierran con un tapón, llenando previamente con nitrógeno el espacio vacío entre la solución y el tapón.

26. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor y de estados 15 febriles.