Candidatos contra la infección.

Uso de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural deplasminógeno,

Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno quecomprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, para la fabricación de unacomposición farmacéutica para la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosabacteriana, en el que la enfermedad infecciosa bacteriana se selecciona de artritis bacteriana, neumonía,lesiones en los órganos respiratorios provocadas por infecciones y lesiones en los tejidos articularesprovocadas por infecciones.

Candidatos contra la infección

Campo de la invención Esta invención se refiere a métodos para la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedades infecciosas y estados necróticos que afectan a la matriz extracelular, debidos a bacterias. En particular, la invención se refiere a tales métodos que dan como resultado una defensa mejorada frente a la infección, una mejor limpieza de tejido necrótico así como la creación de una remodelación tisular funcional y estéticamente satisfactoria.

Antecedentes Las enfermedades infecciosas están provocadas por patógenos tales como bacterias y virus y organismos eucariotas que oscilan entre protozoos y hongos unicelulares, y metazoos complejos grandes tales como gusanos parásitos. Las bacterias patógenas pueden contener factores de virulencia que median en interacciones con el huésped, provocando respuestas particulares de las células huésped que promueven la replicación y propagación del patógeno. Los virus se basan en subvertir la maquinaria de la célula huésped para producir sus proteínas y replicar sus genomas. Los patógenos colonizan a menudo el huésped adhiriéndose a o invadiendo las superficies epiteliales que están en contacto directo con el entorno. Los virus se basan en gran medida en endocitosis mediada por receptor para su entrada en la célula huésped, mientras que las bacterias aprovechan la adhesión celular y rutas fagocíticas (1) . Los hongos, protozoos y otros parásitos eucariotas patógenos normalmente pasan a través de varias formas diferentes durante el transcurso de la infección; se requiere habitualmente la capacidad para cambiar entre estas formas para que los parásitos puedan sobrevivir en un huésped y provocar enfermedad.

Durante las horas y días iniciales de exposición del huésped a un nuevo patógeno, el sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa contra patógenos invasores. Sin embargo, también se requiere el inicio de respuestas inmunitarias adaptativas específicas. Las respuestas inmunitarias innatas se basan en la capacidad del organismo para reconocer rasgos conservados de patógenos que no están presentes en el huésped no infectado. Estos incluyen muchos tipos de moléculas sobre superficies microbianas y el ARN bicatenario de algunos virus. Moléculas de superficie de microorganismos también activan el sistema del complemento seleccionando como diana estos organismos para su fagocitosis por macrófagos y neutrófilos, y produciendo una respuesta inflamatoria.

Las bacterias han desarrollado diferentes estrategias para escapar de los fagocitos. Por ejemplo, pueden inhibir la quimiotaxis y fagocitosis, destruir o colonizar los fagocitos. Las células fagocíticas usan una combinación de enzimas de degradación, péptidos antimicrobianos y especies reactivas de oxígeno para destruir los microorganismos invasores (2) . Además, liberan moléculas de señalización que desencadenan una respuesta inflamatoria y comienzan a reunir las fuerzas del sistema inmunitario adaptativo. Las bacterias, por otro lado, han desarrollado diferentes estrategias dirigidas contra el sistema inmunitario adaptativo tales como mimetismo molecular, supresión de anticuerpos, esconderse dentro de células o liberación del antígeno al torrente sanguíneo (3) .

Los patógenos intracelulares, incluyendo todos los virus y muchas bacterias y protozoos, se replican dentro de una célula huésped, que invaden mediante uno de una variedad de mecanismos. Los virus se basan en gran medida en endocitosis mediada por receptor para su entrada en la célula huésped, mientras que las bacterias aprovechan la adhesión celular y rutas fagocíticas. Los protozoos emplean estrategias de invasión únicas que requieren habitualmente un gasto metabólico significativo. Una vez dentro, los patógenos intracelulares buscan un nicho que sea favorable para su replicación, alterando frecuentemente el tráfico por la membrana de la célula huésped y aprovechando el citoesqueleto para el movimiento intracelular.

Staphilococcus aureus es un microorganismo asociado frecuentemente a artritis bacteriana, que da como resultado inflamación sinovial, destrucción de hueso y cartílago y en última instancia deformidad articular. Se ha observado que diversas especies animales incluyendo mamíferos, aves y reptiles desarrollan artritis por S. aureus espontánea y por tanto son posibles modelos para la inducción de la enfermedad.

El sistema activador del plasminógeno (PA) es un sistema proteolítico general que se ha sugerido que desempeña un importante papel en el desarrollo de diferentes tipos de artritis. El plasminógeno puede activarse para dar la proteasa de amplio espectro plasmina mediante cualquiera de los dos PA fisiológicos, PA de tipo tisular (tPA) o PA de tipo urocinasa (uPA) .

La otitis media se define como estados inflamatorios del oído. La otitis media es la enfermedad infantil más común excepto el resfriado común. El factor etiológico más importante relacionado con la otitis media son infecciones bacterianas o virales del tracto respiratorio superior. La otitis media es generalmente una enfermedad benigna y autolimitante, pero a pesar de esto, la tasa de prescripción de antibióticos es alta. De hecho, los efectos de antibióticos en la curación de la otitis media carecen de pruebas y hasta el momento la intervención quirúrgica es la terapia de elección para el tratamiento de otitis media aguda recurrente (AOM) y otitis media crónica u otitis media con efusión (OME) .

Se conoce ampliamente que la colonización inmediata por la flora de la piel normal del paciente (por ejemplo S. aureus y Streptococcus pyogenes) se produce tras una lesión. Especialmente tras la introducción de la penicilina G a principios de la década de 1950, que dio como resultado la práctica eliminación de Streptococcus pyogenes como causa de infección en pacientes con lesiones térmicas, S. aureus se convirtió en el principal agente etiológico de la infección de heridas. Por tanto, S. aureus es una de las especies de bacterias más comunes en la infección de heridas abiertas. Heridas por incisión y heridas por quemaduras son los tipos de heridas más comunes observados en la práctica clínica.

Los antibióticos y otros fármacos antimicrobianos se han usado ampliamente en tratamiento de enfermedades infecciosas desde la época de la Segunda Guerra Mundial. El éxito de los antimicrobianos contra microbios que provocan enfermedades está entre los grandes logros de la medicina moderna. Sin embargo, muchos antimicrobianos no son tan eficaces como solían serlo debido al desarrollo de farmacorresistencia. Un factor clave en el desarrollo de resistencia a antibióticos es la capacidad de los organismos infecciosos para adaptarse rápidamente a las nuevas condiciones del entorno. A lo largo del tiempo, algunas bacterias han desarrollado modos de sortear los efectos de los antibióticos. Se cree que el uso generalizado de antibióticos ha estimulado evolutivamente adaptaciones que permiten a las bacterias sobrevivir a estos poderosos fármacos. La resistencia antimicrobiana proporciona un beneficio de supervivencia a los microbios y hace más difícil eliminar infecciones del organismo. En última instancia, la creciente dificultad en la lucha contra los microbios conduce a un aumento del riesgo de adquirir infecciones en un hospital u otro entorno. Enfermedades tales como tuberculosis, gonorrea, malaria e infecciones del oído infantiles son ahora más difíciles de tratar de lo que eran tan sólo hace unos cuantos años. La farmacorresistencia es un problema especialmente difícil para hospitales que albergan pacientes gravemente enfermos que no pueden luchar contra las infecciones sin la ayuda de antibióticos. El uso intenso de antibióticos en estos pacientes selecciona cambios en bacterias que ocasionan farmacorresistencia. Desafortunadamente, esto empeora el problema produciendo bacterias con una mayor capacidad para sobrevivir incluso en presencia de los antibióticos más fuertes. Estas bacterias resistentes a fármacos incluso más fuertes continúan aprovechándose de pacientes hospitalarios vulnerables. Por tanto, hay una conciencia creciente de que son altamente necesarias estrategias terapéuticas novedosas para mejorar la defensa contra la infección.

La necrosis es el nombre dado a la muerte no programada o accidental de células y tejido vivo. Está menos ordenada que la apoptosis, que es parte de la muerte celular programada. En contraposición a la apoptosis, la limpieza de residuos celulares resultantes de la necrosis por fagocitos del sistema inmunitario es generalmente más difícil, ya que la muerte desordenada generalmente no envía señales celulares de “cómeme” que indiquen a los fagocitos cercanos... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno, Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, para la fabricación de una composición farmacéutica para la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana, en el que la enfermedad infecciosa bacteriana se selecciona de artritis bacteriana, neumonía, lesiones en los órganos respiratorios provocadas por infecciones y lesiones en los tejidos articulares provocadas por infecciones.

2. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende una combinación de dos o más compuestos según la reivindicación 1.

3. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende además al menos un agente antibiótico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en tetraciclinas, anfenicoles, beta-lactamas, penicilinas, sulfonamidas, macrólidos, lincosamidas, estreptogaminas, estreptomicinas, quinolonas y metronidazoles.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es mamífero, especialmente un ser humano.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es deficiente en plasmina o plasminógeno en el que la deficiencia es preferiblemente congénita, adquirida y/o local.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra por vía sistémica, por vía local, por vía tópica, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía subcutánea, mediante inhalación, por vía intratecal, mediante inyección local, mediante inyección intraarticular o por vía rectal.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra en combinación con un agente estabilizante o portador polipeptídico adecuado.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se administra a una dosis de 0, 05 mg a 10 mg, preferiblemente de desde 0, 5 hasta 5 mg.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración del compuesto se repite al menos una vez, preferiblemente al menos cada día.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración se realiza aplicando un vendaje para heridas, que comprende el compuesto según la reivindicación 1, a un área infectada.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa comprende inducir una respuesta inmunitaria contra un patógeno infeccioso.

12. Composición farmacéutica para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno, Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, miniplasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, en la que la enfermedad infecciosa bacteriana se selecciona de artritis bacteriana, neumonía, lesiones en los órganos respiratorios provocadas por infecciones y lesiones en los tejidos articulares provocadas por infecciones.

13. Kit de partes para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa bacteriana seleccionada de artritis bacteriana, neumonía, lesiones en los órganos respiratorios provocadas por infecciones y lesiones en los tejidos articulares provocadas por infecciones que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno, Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, y al menos un agente antibiótico o antimicótico, en envases separados.