Anticuerpos anti VEGF-B para tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico.

Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno para uso en eltratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico,

donde dicho uso provoca reducción de laacumulación de lípidos.

Anticuerpos anti VEGF-B para tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico

Antecedentes de la invención Las proteínas de transporte de ácidos grasos (FATP) son proteínas unidas a membrana que transportan ácidos grasos libres (FFA) a través de la membrana plasmática, y son por lo tanto responsables de la captación celular de FFA del espacio extracelular. Chiu et al., indican que la sobreexpresión transgénica de FATP1 en el corazón conduce a un aumento de la captación de lípidos, lipotoxicidad y miopatía cardiaca (Cira Res., 96: 225-233, 2005) . Chiu et al. ilustran la necesidad crítica de una captación controlada de FFA en los tejidos. Los FFA acumulados que no se oxidan de forma apropiada pueden ser tóxicos para las células.

La familia de FATP de proteínas comprende seis miembros (FATP 1-6) con patrones de expresión definidos. Dos de los tejidos más relevantes para considerar con respecto a metabolismo de ácidos grasos y resistencia a insulina son tejido adiposo y músculo esquelético. La expresión de FATP1 es alta en ambos tejidos, mientras que FATP4 es mucho menor (siendo su sitio principal de expresión el intestino delgado) , pero ambos se han ligado a la resistencia a insulina y parámetros asociados. FATP1 se ha ligado a resistencia a insulina y se expresa en tejido adiposo y músculo esquelético (Kim et al, J. Clin. Invest., 113: 756-763, 2004) . FATP2 está localizada en peroxisomas del

hígado y riñón y está implicada en la activación tanto de ácidos biliares como de ácidos grasos (Mihalik et al., J. Biol. Chem., 277: 24771-24779, 2002) . FATP4 también se ha ligado a parámetros relacionados con la resistencia a insulina y se expresa en los intestinos, hígado y tejido adiposo. FATP 2, 3 y 5 se expresan en el hígado y riñón. FATP6 se expresa casi exclusivamente en el corazón (Gimeno et al., J. Biol. Chem., 278: 16039-16044, 2003) .

También se ha sugerido que la acumulación de lípidos en tejidos particularmente de músculo esquelético, induce síndrome de resistencia a insulina (también conocido como el síndrome metabólico diabético) . Se ha mostrado que FATP4 por análisis de enlace es un gen candidato en el síndrome de resistencia a insulina caracterizado por dislipidemia, hipertensión y el estado procoagulante (Gertow et al., Clin. Endocrinol. Metab., 89: 392-399, 2004) . De forma similar, FATP1 se ha ligado a lipemia postpandrial elevada y alteraciones en la distribución de tamaños de partículas LDL (Gertow et al., Atherscler., 167: 265-273, 2003) . Puede encontrarse una revisión de proteínas de transporte de ácidos grasos y su papel en la resistencia a insulina en Fisher et al., Curr. Opin. Lipldol. 16: 173-178, Aberrant lipid accumulatlon is closely related to deleterlous llpotoxic effects, insulln resistance, perturbatlons of both lipid and carbohydrate metabolism and otherfeaturesof the metabolic syndrome (Unger et al., Endocrinol., 144: 51595164, 2004) . Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos materiales y métodos para modular la expresión de FATP

y/o actividad in vivo, para profilaxis o terapia de diversas enfermedades y afecciones que están influidas por las FATP.

La presente invención surge de estudios experimentales descritos adicionalmente en el presente documento que ligan de nuevo el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular B (VEGF-B) con la modulación de FATP.

En el pasado ha habido incertidumbre acerca del papel de VEGF-B. En la Solicitud de Patente Publicada de Estados Unidos 2006/0088882A1 (Jain et al.) se sugiere el valor en la dirección de diversos ligandos del receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular 1 (VEGFR1) basándose en un papel de la angiogénesis en la adipogénesis y la obesidad. A este respecto se sugiere la dirección de anticuerpos de VEGF-B entre otros polipéptidos de VEGF. Sin 45 embargo, otros documentos ponen en evidencia que antes de los estudios presentados en el presente documento no se sabía que VEGF-B desempeña un papel principal en la angiogénesis y de hecho su papel seguía siendo incierto (véase por ejemplo, Olofsson et al. (1999) Curr. Opin. Blotechnol. 10, 528-535, Rlssanen et al. (2003) Circulation Res. 92, 1098-1106 y Tamella et al. (2005) Cardiovascular Res. 65, 550-563) .

La Solicitud Internacional Publicada Nº WO 01/64233 propone utilidad terapéutica de los inhibidores anti VEGF-B para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente.

Sumario de la invención 55 La presente invención proporciona un anticuerpo de VEGF-B o un fragmento del mismo que conserva la actividad de unión a antígeno para su uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico, donde dicho uso provoca la reducción de la acumulación de lípidos.

Dicho uso incluye además opcionalmente una o más etapas de controlar uno o más parámetros en el sujeto, para 60 confirmar la seguridad y/o eficacia del tratamiento y/o para optimizar la dosificación. Por lo tanto, por ejemplo, el uso comprende además opcionalmente controlar marcadores lipídicos en una muestra biológica que comprende un tejido o fluido del sujeto. Los tejidos ejemplares incluyen biopsias de cualquier órgano (hígado, riñón, columna, corazón, vaso, intestino, etc.) o piel o pelo, por ejemplo. Los fluidos ejemplares incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, semen, saliva u otras secreciones o excreciones.

Los anticuerpos que inmunorreaccionan (se unen) con VEGF-B (también conocidos como anticuerpos de VEGF-B o anticuerpos anti VEGF-B) ; para su uso de acuerdo con la invención incluyen anticuerpos que se unen a múltiples isoformas de VEGF-B, así como anticuerpos que muestran unión preferente o especificidad por una isoforma, tal como un anticuerpo de VEGF-B167 o un anticuerpo de VEGF-B186.

Para todos los métodos terapéuticos y profilácticos descritos en el presente documento, los sujetos mamíferos ejemplares incluyen seres humanos y animales de importancia económica para agricultura, alimentación, ganado, transporte, mascotas, zoológicos, trabajo médico preclínico. Los animales ejemplares incluyen perros, cánidos, gatos/félidos, primates, cerdos/porcinos, vacas/bovinos, caballos/equinos, ratas, ratones, dromedarios y otros.

Las composiciones adecuadas para administración incluyen además uno o más componentes adicionales tales como diluyentes, adyuvantes, vehículos, conservantes, saporíferos farmacéuticamente aceptables, u otros aditivos convencionales descritos en el presente documento y/o conocidos en el campo.

Adicionalmente, un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo como se ha analizado anteriormente puede ser para su uso en coterapia. La administración de múltiples compuestos terapéuticos puede ser simultánea (en mezcla o separados) , secuencial, o separada en el tiempo durante un periodo de tratamiento.

Descripción detallada de la invención El inventor ha demostrado que varias FATP y LPL endoteliales están regulados negativamente en animales deficientes en VEGF-B, y por el contrario algunas FATP y LPL están regulados positivamente en condiciones de sobreexpresión de VEGF-B. Estos datos sugieren que VEGF-B modula la expresión de FATP y LPL, y de este modo tanto la hidrólisis de triglicéridos en situación, así como la captación de FFA del torrente sanguíneo a diversos parénquimas. El análisis directo de la acumulación de lípidos en corazones de ratón normales y deficientes en VEGF-B por tinción con Oil Red O verifican esta posibilidad, ya que se visualizan gotas lipídicas abundantes en secciones tisulares de animales normales, mientras que las secciones tisulares de animales deficientes en VEGF-B contienen muy pocas, si contienen alguna, gotas lipídicas. Se postula que la expresión controlada por VEGF-B de FATP y expresión de LPL tienen implicaciones en varias enfermedades importantes como cáncer, diabetes,

obesidad, enfermedades cardiovasculares y enfermedades degenerativas neurológicas, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amielotrófica (ALS) .

En cáncer, la expresión (o sobreexpresión) de VEGF-B puede controlar el estado de energía de las células tumorales proporcionando combustible de alta energía como FFA, y afectando de este modo a la velocidad de crecimiento, así como otros parámetros fisiológicos de tumores (tanto células tumorales como estroma) . Además, VEGF-B puede tener un papel en el síndrome de debilitamiento muscular, denominado caquexia, que afecta aproximadamente al 50% de todos los pacientes con cáncer y se ve frecuentemente en pacientes con insuficiencias cardiacas o renales. En pacientes con caquexia, se postula que la terapia con VEGF-B para mejorar la... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno para uso en el

tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico, donde dicho uso provoca reducción de la 5 acumulación de lípidos.

2. Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II, donde el anticuerpo se une a VEGF-B167 y/o VEGF-B186.

3. Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico, donde el anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo se administra en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.

4. Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II, donde el anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo se administra en combinación con un agente antidiabético.

5. Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico, donde el anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo se administra en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales y el anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo y dicha una o más sustancias se administran por separado o en forma de un producto de combinación.

6. Un anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo que conserva actividad de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para uso en el tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II, donde el anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo se administra en combinación con un agente antidiabético y el anticuerpo de VEGF-B o fragmento del mismo y dicho agente antidiabético se administran por separado o en forma de un producto de combinación.