Análogos de tiofeno para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus.

Un compuesto **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Análogos de tiofeno para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a un procedimiento para el tratamiento oprevención de infecciones por Flavivirus usando compuestos novedosos.

La hepatitis es una enfermedad que se produce en todo el mundo. Es generalmente de naturaleza viral, aunque hay otras causas conocidas. La hepatitis viral es con creces la forma más común de hepatitis. Casi 750.000estadounidenses son afectados por la hepatitis cada uno año, y de aquellos, más de 150.000 se infectan con el virusde la hepatitis C (“VHC”) .

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva que pertenece a la familia Flaviviridae y tiene una relación

muy estrecha con los pestivirus que incluyen virus de la peste porcina y virus de la diarrea viral bovina (VDVB) . Se cree que el VHC se replica por la producción de un molde de ARN de cadena negativa complementaria. Debido a lafalta de sistema de replicación en cultivo eficiente para el virus, las partículas de VHC se aislaron de plasma humanoreunido y mostraron, por microscopía electrónica, que tenían un diámetro de aproximadamente 50-60 nm. El genoma del VHC es un ARN de sentido positivo monocatenario de aproximadamente 9.600 pb que codifica una

poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, que se escinde co- y pos-traduccionalmente en proteínas virales maduras (núcleo, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) . Se cree que las glucoproteínas estructurales, E1 y E2, están incorporadas en una envoltura lipídica viral y forman heterodímeros estables. También se cree que la proteínadel núcleo estructural interacciona con el genoma del ARN viral para formar la nucleocápside. Las proteínas noestructurales designadas NS2 a NS5 incluyen proteínas con funciones enzimáticas implicadas en la replicación de

virus y el procesamiento de proteínas que incluye una polimerasa, proteasa y helicasa.

La principal fuente de contaminación con VHC es la sangre. La magnitud de la infección por el VHC comoproblema de salud se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, 60% al 90% de hemofílicosy más del 80% de drogadictos intravenosos en países occidentales están crónicamente infectados por el VHC. Paradrogadictos intravenosos, la prevalencia varía de aproximadamente el 28% al 70% dependiendo de la población

estudiada. La proporción de nuevas infecciones por el VHC asociadas a post-transfusión se ha reducido últimamente sustancialmente debido a avances en las herramientas de diagnóstico usadas para cribar donantes de sangre.

La combinación de interferón PEGilado más ribavirina es el tratamiento de elección para infección por elVHC crónica. Este tratamiento no proporciona respuesta viral sostenida (SVR) en la mayoría de los pacientesinfectados con el genotipo más prevalente (1a y 1b) . Además, efectos secundarios significativos evitan el

cumplimiento de la presente pauta y puede requerir reducción o suspensión de la dosis en algunos pacientes.

Por tanto, hay una gran necesidad de desarrollo de agentes antivirales para su uso en el tratamiento de o laprevención de infecciones por Flavivirus.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en la que R1

es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-14 que está sustituido una o más veces con -NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, hidroxilo, NH2, heterociclo de 3-12 miembros o NHSO2-arilo C6-18;

Z es H, halógeno, alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, alquenilo C2-6 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, o alquinilo C2-6 que está sin40 sustituir o sustituido una o más veces con R10;

X es M es R5

es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R13;

o ciclohexilo que está sustituido una o más veces con R14;

Y es COOR7, COCOOR7, P (O) ORaORb, S (O) OR7, S (O) 2OR7, tetrazol, CON (R7) CH (R7) COOR7, CONR8R9, CON (R7) -SO2-R7, CONR7OH y halógeno;

R7, R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo C1-12 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, alquenilo C2-12 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, alquinilo C2-12 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, arilo C6-14 que está sin sustituir osustituido una o más veces con R11, aralquilo C7-16 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5-12 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6-18 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3-12 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R12, o heterocicloalquilo de 4-18 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R12, o R8 y R9 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 3 a 10miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R12 o un heteroarilo de 5-12 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11; y

Ra y Rb se eligen cada uno independientemente de H, alquilo C1-12 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, alquenilo C2-12 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, alquinilo C2-12 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10, arilo C6-14 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, aralquilo C7-16 que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, heteroarilo de 5-12 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, heteroaralquilo de 6-18 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11, heterociclo de 3-12 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R12, o heterocicloalquilo de 4-18 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R12, o Ra y Rb se toman conjuntamente con los átomos de oxígeno para formar un heterociclode 5 a 10 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R10 o un heteroarilo de 5-12 miembros que está sin sustituir o sustituido una o más veces con R11;

R10

es halógeno, oxo, -NH2, -NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, -CONH2, -CONH (alquilo C1-4) , CON (alquilo C1-4) 2, -NHCOH, -N (alquil C1-4) COH, -N (alquil C1-4) CO-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, -C (O) H, -C (O) alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-4, nitro, nitroso, azido, ciano, -S (O) 0-2H, -S (O) 0-2-alquilo C1-4, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-4) , -SO2N (alquilo C1-4) 2, -NHSO2H, -N (alquil C1-4) SO2H, -N (alquil C1-4) SO2-alquilo C1-4 o -NHSO2-alquilo C1-4;

R11

es halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, -NH2, NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, -CONH2, -CONH (alquilo C1-4) , -CON (alquilo C1-4) 2, -NHCOH, N (alquil C1-4) COH, -N (alquil C1-4) CO-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, -C (O) H, -C (O) -alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-6, nitro, nitroso, azido, ciano, -S (O) 0-2H, -S (O) 0-2alquilo C1-4, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-4) , -SO2N (alquilo C1-4) 2, -NHSO2H, -N (alquil C1-4) SO2H, N (alquil C1-4) SO2-alquilo C1-4 o -NHSO2-alquilo C1-4;

R12

es halógeno, oxo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -NH2, NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, -CONH2, -CONH (alquilo C1-4) , -CON (alquilo C1-4) 2, -NHCOH, N (alquil C1-4) COH, -N (alquil C1-4) CO-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, -C (O) H, -C (O) -alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4, hidroxilo, alcoxi C1-6, nitro, nitroso, azido, ciano, -S (O) 0-2H, -S (O) 0-2alquilo C1-4, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-4) , -SO2N (alquilo C1-4) 2, -NHSO2H, -N (alquil C1-4) SO2H, N (alquil C1-4) SO2-alquilo C1-4 o -NHSO2-alquilo C1-4;

R13

es OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halogenado, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halogenado, ciano, nitro, -NH2, -NH (alquilo C1-4) , -N (alquilo C1-4) 2, -CONH2, -CONH (alquilo C1-4) , -CON (alquilo C1-4) 2, -NHCOH, -N (alquil C1-4) COH, -N (alquil C1-4) CO-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, -C (O) H, -C (O) alquilo C1-4, carboxi, -C (O) O-alquilo C1-4, -5 (O) 0-2-alquilo C1-4, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-4) , SO2N (alquilo C1-4) 2, -N (alquil C1-4) SO2H, -N (alquil C1-4) SO2-alquilo C1-4, -NHSO2-alquilo C1-4, arilo C6-4, ariloxi C6-4 o ariloxi C6-14-alquilo C1-6;

R14

es OH, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C1-6-CO-NH-, alquil C1-6-CO-N (alquil C1-6) - oheteroarilo de 5 a 10 miembros; y

R14a es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y al menos un5 vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Una combinación farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y al menos unagente adicional.

4. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicho al menos un agente adicional estáseleccionado de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasa

viral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agentes hepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de NS2/3 proteasa del VHC e inhibidores de sitio interno deentrada al ribosoma (IRES) .

5. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho al menos un agente adicional estáseleccionado de ribavirina e interferón-a.

6. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 4, en la que dicho al menos un agente adicional está seleccionado de ribavirina e interferón-a PEGilado.

7. El compuesto según la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar una infección viral porhepatitis C en un huésped.

8. El compuesto para su uso según la reivindicación 7, procedimiento que comprende además administrar al20 menos un agente adicional.

9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho al menos un agente adicional estáseleccionado de inhibidores de la serina proteasa viral, inhibidores de la polimerasa viral, inhibidores de la helicasaviral, agentes inmunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacunas terapéuticas, agenteshepatoprotectores, agentes antisentido, inhibidores de NS2/3 proteasa del VHC e inhibidores de sitio interno de

entrada al ribosoma (IRES) .

10. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en la que dicho al menos un agente adicional estáseleccionado de ribavirina e interferón-a.

11. El compuesto para su uso de la reivindicación 8, en la que dicho al menos un agente adicional estáseleccionado de ribavirina e interferón-a PEGilado.

12. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11 en el que dicho huésped es humano.

13. Un compuesto elegido de:

éster metílico de ácido 3-[ (1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il) - (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil) -amino]-5-yodotiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3- (4-[1, 2, 3]triazol-1-il-ciclohexilamino) -tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3- (4-[1, 2, 4]triazol-1-il-ciclohexilamino) -tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3- (terc-butoxicarbonil) amino-tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3-amino-tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-5-yodo40 tiofeno-2-carboxílico; o

éster metílico de ácido 3-[ (trans-4-Hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-5-trimetilsilaniletinil-tiofeno-2-carboxílico.

14. El uso de un compuesto

5 éster metílico de ácido 3-[ (1, 4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il) - (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil) -amino]-5-yodotiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3- (4-[1, 2, 3]triazol-1-il-ciclohexilamino) -tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3- (4-[1, 2, 4]triazol-1-il-ciclohexilamino) -tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3- (terc-butoxicarbonil) amino-tiofeno-2-carboxílico;

éster metílico de ácido 5- (3, 3-dimetil-but-1-inil) -3-amino-tiofeno-2-carboxílico;

10 éster metílico de ácido tiofeno-2-carboxílico; o 3-[ (trans-4-hidroxi-ciclohexil) - (trans-4-metil-ciclohexanocarbonil) -amino]-5-yodo

éster metílico de ácido 3-