Uso de antagonistas de bmp para regular el metabolismo del hierro mediado por hepcidina y tratar la deficiencia de hierro.

Una composición que antagoniza BMP para uso como un medicamento para incrementar los niveles de hierro en un sujeto en el que dicho sujeto presenta deficiencia de hierro o tiene riesgo de presentar deficiencia de hierro,

y en el que dicha composición es para administración en una cantidad eficaz para incrementar los niveles de hierro en dicho sujeto.

Uso de antagonistas de bmp para regular el metabolismo del hierro mediado por hepcidina y tratar la deficiencia de hierro.

Antecedentes de la Invención

El hierro es un elemento esencial para el crecimiento y la supervivencia de casi todos los organismos vivos (P. Aisen et al., J. Biochem. Cell Biol., 2001, 33: 940-959) excepto para unas pocas especies bacterianas poco habituales. Juega un papel importante en el transporte y almacenamiento del oxígeno (en combinación con las moléculas que unen oxígeno tales como hemoglobina y mioglobulina) y es un componente clave de muchas enzimas que catalizan las reacciones redox requeridas para la generación de energía (por ejemplo, citocromos) , la producción de varios intermedios metabólicos y para la defensa del huésped (por ejemplo, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADPH] oxidasa) . El hierro también puede ser tóxico. Cataliza la generación de especies de radicales reactivos que pueden atacar las membranas, proteínas y ADN celulares (J.M.C. Gutteridge et al., Biochem. J., 1982, 296: 605-609) y activa NF-KB, el factor de transcripción prototipo para los genes implicados en la inflamación (S. Xiong et al., J. Biol. Chem., 2003, 278: 17646-17654) . A niveles altos, la acumulación de hierro en los tejidos es dañina.

Para prevenir la deficiencia de hierro o la sobrecarga de hierro, virtualmente todos los organismos han desarrollado mecanismos elaborados para regular la captación y flujo de salida del hierro (C. Finch, Blood, 1994, 84: 1697-1702) . En los mamíferos adultos, la homeostasis del hierro depende de la absorción regulada del hierro por el enterocito, una célula altamente especializada del duodeno que coordina la captación del hierro de la dieta y el transporte en el cuerpo. En el feto, los mecanismos implicados en el transporte de hierro placentario materno-fetal también están regulados firmemente. El hierro se almacena en el cuerpo en la forma de complejos de proteína, ferritina y hemosiderina, y se transporta en el plasma mediante el complejo de proteínas, transferrina. En circunstancias normales, sólo existen cantidades traza de hierro fuera de estos depósitos fisiológicos, aunque el hierro almacenado puede movilizarse por reuso. Las perturbaciones en estos mecanismos altamente regulados pueden dar lugar a sobrecarga de hierro o deficiencia de hierro en el cuerpo.

La deficiencia de hierro es el trastorno nutricional más común en el mundo. Tantas como 4-5 mil millones de personas (es decir, 65-80% de la población mundial) puede ser deficiente en hierro; y 2 mil millones de personas (más del 30% de la población mundial, fundamentalmente niños y mujeres con edad de tener niños) son anémicos, debido principalmente a deficiencia de hierro. En los países en desarrollo, la enfermedad se exacerba por la malaria y las infecciones por lombrices. La deficiencia de hierro afecta a más gente que cualquier otra afección, constituyendo una afección de salud pública de proporciones epidémicas. Los trastornos de sobrecarga de hierro son menos frecuentes; sin embargo, pueden dar lugar a afecciones graves potencialmente mortales. En el mundo, aproximadamente 24 millones de personas con ascendencia en el norte de Europa padecen un trastorno genético denominado hemocromatosis. Otros 600 millones portan uno de los genes responsables del trastorno, y absorben hasta 50% más hierro que los no portadores. La enfermedad da lugar a la acumulación de hierro, particularmente en el hígado y otros órganos de almacenamiento, lo que puede causar fallo orgánico (como cirrosis del hígado) , ataque cardiaco, cáncer y daño pancreático.

Las disfunciones en el metabolismo del hierro plantean un problema importante en el mundo debido no sólo a su frecuencia sino también a la ausencia de opciones terapéuticas (N.C. Andrews, N. Engl. J. Med., 1999, 341: 1986-1995) . Las afecciones de sobrecarga de hierro se tratan generalmente por la administración de agentes quelantes de hierro, que ejercen sus efectos removilizando el hierro acumulado y permitiendo su excreción. En la práctica, sin embargo, ninguno de los agentes quelantes que se han evaluado hasta la fecha se ha mostrado enteramente satisfactorio, presentando baja absorción gastrointestinal, y bien baja eficacia, baja selectividad o efectos secundarios indeseables. El tratamiento preferido para reducir los niveles de hierro en la mayor parte de los pacientes con hemocromatosis se denomina flebotomía terapéutica, un procedimiento que simplemente consiste en eliminar sangre del cuerpo. Los pacientes con hemocromatosis necesitan habitualmente un gran número de flebotomías en un periodo de tiempo relativamente corto (hasta una o dos veces por semana) . Así, además de presentar los mismos riesgos que con cualquier donación de sangre (por ejemplo, náusea, vómito, mareo, desmayo, hematoma, convulsiones o infección local) , la flebotomía también puede ser altamente restrictiva para el paciente.

Para tratar las afecciones de deficiencia de hierro se usan varias formas de sal de hierro. Habitualmente, se necesitan varios meses de terapia de reemplazo para reponer las reservas de hierro del cuerpo. Algunos pacientes tienen dificultad para tolerar las sales de hierro porque estas sustancias tienden a causar distrés gastrointestinal. Los estudios también han indicado que las preparaciones líquidas de sal de hierro, proporcionadas a niños pequeños, pueden causar una tinción permanente de los dientes. Sin embargo, es más problemático el descubrimiento de que dosis altas de suplementos de hierro, tomadas oralmente o por inyección, pueden incrementar la susceptibilidad a infección bacteriana.

Claramente, permanece altamente deseable el desarrollo de nuevos agentes y métodos para la prevención y tratamiento de los trastornos del metabolismo del hierro.

Compendio de la Invención

La presente invención proporciona una composición que antagoniza BMP para uso como un medicamento para incrementar los niveles de hierro en un sujeto en el que dicho sujeto presenta deficiencia de hierro o tiene riesgo de presentar deficiencia de hierro, y en el que dicha composición es para administración en una cantidad eficaz para incrementar los niveles de hierro en dicho sujeto.

En otro aspecto de la invención se proporciona una proteína de fusión que comprende:

(a) un dominio extracelular o parte soluble de HJV, DRAGON o RGMa humana, en el que dicho domino o parte comprende opcionalmente una mutación o deleción puntual; y

(b) Fc.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la proteína de fusión de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En la presente memoria se describen sistemas y estrategias mejoradas para regular el metabolismo del hierro en mamíferos, incluyendo seres humanos. En particular, reactivos y procesos para el tratamiento de afecciones asociadas con deficiencia de hierro o sobrecarga de hierro. En la presente memoria también se describen herramientas y métodos de cribado para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de trastornos del metabolismo del hierro. Comparados con las terapias existentes tales como suplemento de hierro, quelación de hierro y flebotomía, los métodos y composiciones descritos en la presente memoria tienen menos probabilidades de inducir efectos secundarios indeseables.

En la presente memoria se describe el uso de moduladores de la actividad de señalización de los miembros de la superfamilia TGF-! para controlar y/o regular la expresión o actividad de hepcidina, un regulador clave del metabolismo del hierro en los mamíferos.

Más específicamente, en la presente memoria se describen métodos para regular la expresión o actividad de la hepcidina en un sujeto por la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto que modula la actividad de señalización de al menos un miembro de la superfamilia TGF-!. En la presente memoria también se describen métodos para regular la expresión o actividad de la hepcidina en un sistema biológico poniendo en contacto el sistema biológico con una cantidad eficaz de un compuesto que modula la actividad de señalización de al menos un miembro de la superfamilia TGF-!. El miembro de la superfamilia TGF-! es BMP. El sistema biológico puede ser una célula, un fluido biológico, un tejido biológico o un animal.

El agente puede seleccionarse del grupo que consiste en una proteína de fusión HJV.Fc,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que antagoniza BMP para uso como un medicamento para incrementar los niveles de hierro en un sujeto en el que dicho sujeto presenta deficiencia de hierro o tiene riesgo de presentar deficiencia de hierro, y en el que dicha composición es para administración en una cantidad eficaz para incrementar los niveles de hierro en dicho sujeto.

2. La composición para uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición comprende un antagonista de BMP.

3. La composición para uso según la reivindicación 2, en el que dicha composición comprende hemojuvelina.Fc (HJV.Fc) .

4. La composición para uso según la reivindicación 3, en el que dicha composición comprende DRAGON.Fc o RGMa.Fc.

5. La composición para uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicha HJV, DRAGON o RGMa es HJV humana, DRAGON humana o RGMa humana.

6. La composición para uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicha hemojuvelina (HJV) , DRAGON o RGMa comprende una mutación puntual que incrementa la estabilidad proteolítica.

7. La composición para uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicho Fc es Fc humano.

8. La composición para uso según la reivindicación 1, en el que dicha deficiencia de hierro es deficiencia de hierro funcional.

9. La composición para uso según la reivindicación 1, en el que dicha deficiencia de hierro se selecciona del grupo que consiste en anemia de enfermedad crónica, anemia de deficiencia de hierro, deficiencia de hierro funcional y anemia microcítica.

10. La composición para uso según la reivindicación 9, en el que dicha anemia de enfermedad crónica está asociada con endocarditis bacteriana crónica, osteomielitis, fiebre reumática, colitis ulcerosa, un trastorno neoplásico, infección o inflamación.

11. La composición para uso según la reivindicación 10, en el que dicha infección es un absceso pulmonar o tuberculosis.

12. La composición para uso según la reivindicación 10, en el que dicha inflamación está causada por artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, hepatitis o enfermedad inflamatoria del intestino.

13. La composición para uso según la reivindicación 10, en el que dicha anemia por deficiencia de hierro está causada por embarazo, menstruación o pérdida de sangre debida a lesión.

14. Una proteína de fusión que comprende:

(a) un dominio extracelular o parte soluble de HJV, DRAGON o RGMa humana, en el que dicho domino o parte comprende opcionalmente una mutación o deleción puntual; y

(b) Fc.

15. La proteína de fusión de la reivindicación 14, en la que dicha HJV o DRAGON es HJV humana o DRAGON humana.

16. La proteína de fusión de la reivindicación 14, en la que dicho Fc es Fc humano.

17. La proteína de fusión de la reivindicación 14, en la que dicha mutación puntual incrementa la estabilidad proteolítica de dicha proteína de fusión comparada con una proteína de fusión que carece de dicha mutación puntual.

18. La proteína de fusión de la reivindicación 17, en la que dicha mutación puntual es en un residuo de ácido aspártico.

19. La proteína de fusión de la reivindicación 18, en la que dicha HJV y dicho DRAGON son HJV humana y DRAGON humana y dicha mutación puntual es en el aminoácido 172 de HJV humana y en el aminoácido 168 de DRAGON humana o en el aminoácido 168 de RGMa humana.

20. Una composición farmacéutica que comprende la proteína de fusión de la reivindicación 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Uso de una composición que antagoniza BMP para la fabricación de un medicamento para incrementar los niveles de hierro en un sujeto, en el que dicho sujeto presenta deficiencia de hierro o tiene riesgo de presentar deficiencia de hierro, y en el que dicha composición es para administrarse en una cantidad eficaz para incrementar los niveles de hierro en dicho sujeto.

Figura 12