SISTEMA POLIMÉRICO ACUOSO PARA PREPARACIÓN DE UNA MATRIZ ADHESIVA SENSIBLE A LA PRESIÓN.

Sistema polimérico acuoso para preparación de una matriz adhesiva sensible a la presión Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a dispersiones poliméricas de base acuosa para la preparación de un adhesivo sensible a la presión y parches trans-dérmicos que contienen un adhesivo sensible a la presión preparados con dichas dispersiones poliméricas de base acuosa. Estado de la técnica [0002] Los sistemas de administración trans-dérmica (TDS) son formas de dosificación auto-adhesivas que, cuando se aplican sobre la piel intacta, se encuentran diseñadas para administrar el fármaco a través de la piel a la circulación sistémica. Actualmente también se usan los mismos tipos de sistemas para obtener efectos locales o regionales. [0003] El diseño de parche más sencillo consiste en una capa de relleno flexible, una matriz adhesiva de liberación controlada que contiene el fármaco y una capa protectora desprendible. [0004] Las matrices poliméricas usadas en las formulaciones de parches trans-dérmicas están formadas principalmente por adhesivos sensibles a la presión (PSA) que se definen como adhesivos capaces de unirse a superficies con la aplicación de una ligera presión y que cuando se desprenden no dejan ningún resto apreciable visualmente. [0005] Los PSA se pueden clasificar de acuerdo con la forma física en el que se suministra el PSA o de acuerdo con la estructura química. Por lo que se refiere a la forma física, PSA se clasifica en tres amplias categorías de producto: los de base de disolvente, los de base acuosa y los de fusión en caliente. Los PSA de base de disolvente se usan tradicionalmente en la producción de TDS, incluso si los de base acuosa o los PSA de fusión en caliente resultan más beneficiosos ya que reducen la irritación cutánea, la sensibilización y los riesgos de contaminación ambiental. [0006] De manera general, los PSA usados en el desarrollo de parches se caracterizan por un dominio lipófilo. Los PSAs con determinadas características hidrófilas podrían mejorar el contacto apropiado parche/piel (Venkatraman y Gale, 1998). Además, los PSAs hidrófilos podrían aportar otras ventajas debido a lo siguiente: (a) se pueden introducir fármacos polares; (b) los PSAs completamente solubles en agua muestran un especial cumplimiento terapéutico por parte del paciente; (c) el uso durante largos períodos de tiempo requiere cierto carácter hidrófilo. Todas las ventajas citadas han sido patentadas previamente como PSAs hidrófilos o, en algunos casos, como PSAs completamente solubles en agua. Los sistemas adhesivos acuosos bien conocidos están basados en copolímeros metacrílicos. Los PSA propuestos están basados principalmente en el empleo de poli(metacrilato de aminometilo) (EE.UU. 5.133.970), poli(metacrilato de metilo) (EE.UU. 5.296.512) solo o en combinación con otros polímeros (WO 0021582; WO 0154674, EP 1458366, WO 0230402). La viabilidad de preparación de un PSA apropiado para preparación trans-dérmica mediante el uso de de poli(copolímero de acrilato de metilo) y/o de ésteres etílicos de ácido acrílico y ácido metacrílico que presentan peso molecular medio de 800.000 ha sido documentada en DE 3204551 y EE.UU. 4.490.322. [0007] El copolímero se encuentra disponible en el mercado en forma de látex y el inventor ha preparado el PSA secando por congelación el látex, disolviéndolo en un disolvente orgánico, es decir cloruro de metileno. Más recientemente, WO 03/061621 informó sobre la viabilidad de preparación de parches trans-dérmicos, para la administración de derivados de ácido aminolevulínico, mediante el uso de un PSA formado por el principio activo, un poli(copolímero de acrilato de metilo) secado por congelación y/o ésteres de etilo de ácido acrílico y ácido metacrílico y citrato de acetiltributilo disuelto en acetona. Las citadas patentes presentaron los riesgos ambientales asociados al uso de un disolvente inorgánico y el coste debido al proceso de secado por congelación. No obstante, la preparación de dicho PSA no se puede obtener simplemente añadiendo un plastificante en la dispersión acuosa del poli(copolímero de metilo) y/o los ésteres de etilo de ácido acrílico y ácido metacrílico. [0008] De hecho los sistemas poliméricos obtenidos no resultan apropiados para la preparación de parches debido a su baja viscosidad y a su elevada tensión superficial, que provocan la ruptura de la mezcla revestida sobre el revestimiento desprendible. [0009] El documento WO 01/87276A1 divulga una composición de hidrogel para un sistema de administración transdérmica de fármaco en el que el hidrogel contiene nicotina como principio activo, un plastificante y una dispersión acuosa de un polímero de un acrilato y/o un éster de metacrilato, en una cantidad tal que el contenido de polímero en este hidrogel sea de aproximadamente 5,5 %. Problema técnico [0010] Se apreció que la necesidad consistía en preparar parches que usen un PSA basado en poli(copolímero de 2   acrilato de metilo) y/o ésteres de etilo de ácido acrílico o metacrílico, que presenten una elevada resistencia al agua como el sistema de disolvente PSA, evitando el proceso de secado por congelación y el uso de disolventes orgánicos y que al mismo tiempo no experimenten contracción cuando se extienden sobre un revestimiento desprendible. Sumario de la invención [0011] Actualmente y de manera inesperada, el solicitante ha descubierto un sistema de polímero basado en agua para una matriz de PSA para parches trans-dérmicos que comprende: en el que a) un principio activo, b) una dispersión acuosa de un copolímero de éster de alquilo C1-C10 de un ácido acrílico o metacrílico en una cantidad de 10 a 50 % en peso, basado en el peso total de la dispersión, y c) un plastificante, dicho principio activo actúa también como agente de reducción de la contracción capaz de reducir la contracción de la dispersión acuosa de PSA cuando se extiende sobre una superficie hasta valores de anchura menores que 20 mm durante 3 minutos de reposo, y dicho principio activo se encuentra presente en una cantidad de 0,5 % a 30 % en peso, basado en el peso seco de copolímero. [0012] Con este tipo de sistema, es posible preparar una matriz adhesiva de PSA de poliacrilatos de éster sin secado por congelación y adición de disolventes orgánicos. [0013] La presente invención además se refiere al proceso de preparación de dicho sistema acuoso polimérico que comprenden las siguientes etapas: i) el agente de reducción de la contracción que incorpora el principio activo se dispersa o se solubiliza en el plastificante, ii) se añade la dispersión acuosa del copolímero de éster de alquilo C1-C10 de ácido acrílico y ácido metacrílico sobre la mezcla preparada en la etapa anterior y se mezcla el sistema. [0014] La presente invención además se refiere a un parche trans-dérmico que comprende una matriz adhesiva sensible a la presión en la que se encuentra dispersado el principio activo, estando preparada dicha matriz con el sistema polimérico acuoso de acuerdo con la invención. Descripción detallada de la invención [0015] Preferentemente, el agente de reducción de la contracción usado en los sistemas poliméricos de base acuosa de acuerdo con la presente invención es capaz de reducir la contracción de la dispersión acuosa de PSA cuando se extiende sobre una superficie hasta valores de anchura menores que 12 mm tras 2 minutos de reposo. [0016] Preferentemente, el principio activo usado como agente de reducción de la contracción está presente en cantidades que varían de 0,5 % a 30 % y más preferentemente de 1 % a 20 % en peso, basado en el peso seco de copolímero. [0017] Preferentemente, el principio activo que actúa como agente de reducción de la contracción se escoge entre oxibutinina, sal potásica de diclofenaco y nicotina. [0018] Preferentemente, dicho copolímero de éster de alquilo C1-C10 de ácido acrílico y metacrílico en la dispersión acuosa (b) se encuentra presente en cantidades de 30 y 40 % en peso respectivamente, concretamente la dispersión disponible a nivel comercial con el nombre de Eudragit® E30 y Eudragit® E40. [0019] Preferentemente el plastificante, concretamente el componente (c) presente en los sistemas poliméricos de base acuosa de acuerdo con la presente invención se encuentran presentes en cantidades que varían de 20 % a 180 % y preferentemente entre 30 % y 130 % en peso, basado en el peso de polímero seco. Preferentemente, se escoge entre el grupo que consiste en polialcoholes, tales como propilenglicol y glicerol, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido sebácico, triacetina o sus mezclas. Los ésteres de ácido cítrico y los ésteres de ácido sebácico son particularmente preferidos. [0020] De manera opcional, es posible añadir agentes de mejora de la absorción cutánea... 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1. Un sistema polimérico de base acuosa para una matriz de PSA para parches trans-dérmicos que comprende: en el que a) un principio activo, b) una dispersión acuosa de un copolímero de éster de alquilo C1-C10 de un ácido acrílico o metacrílico en una cantidad de 10 a 50 % en peso, basado en el peso total de la dispersión, y c) un plastificante, dicho principio activo actúa también como agente de reducción de la contracción capaz de reducir la contracción de la dispersión acuosa de PSA cuando se extiende sobre una superficie hasta valores de anchura menores que 20 mm durante 3 minutos de reposo, y dicho principio activo se encuentra presente en una cantidad de 0,5 % a 30 % en peso, basado en el peso seco de copolímero. 2. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente de reducción de la contracción es capaz de reducir la contracción de la dispersión acuosa de PSA cuando se extiende sobre una superficie hasta valores de anchura menores que 12 mm tras 2 minutos de reposo. 3. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho principio activo se encuentra presente en una cantidad de 1 % a 20 % en peso, basado en el peso seco de copolímero. 4. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho principio activo es oxibutinina, sal de diclofenaco de potasio o nicotina. 5. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho copolímero es un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo. 6. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 5, en el que en dicho copolímero, acrilato de etilo y metacrilato de metilo se encuentran presentes en una cantidad de 25 a 45 % basado en el peso total de la dispersión. 7. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en dicho copolímero, acrilato de etilo y metacrilato de metilo se encuentran presentes en una cantidad de 30 y 40 % en peso respectivamente, basado en el peso total de la dispersión. 8. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el plastificante se encuentra presente en una cantidad de 20 % a 180 % en peso, basado en el peso seco de copolímero. 9. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho plastificante se encuentra presente en una cantidad de 30 % a 130 % en peso, basado en el peso seco del copolímero. 10. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho plastificante se escoge entre el grupo que consiste en polialcoholes, ésteres de ácido cítrico, triacetina, ésteres de ácido sebácico y sus mezclas. 11. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho plastificante se escoge entre ésteres de ácido cítrico y ésteres de ácido sebácico. 12. El sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho plastificante es triacetina. 13. Un proceso para preparar el sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende las siguientes etapas: i) el agente de reducción de la contracción que incorpora el principio activo se dispersa o se solubiliza en el plastificante, ii) se añade la dispersión acuosa del copolímero de éster de alquilo C1-C10 de ácido acrílico y ácido metacrílico sobre la mezcla preparada en la etapa anterior y se mezcla el sistema. 14. Una matriz adhesiva sensible a la presión para parches trans-dérmicos preparada con un sistema polimérico de base acuosa de acuerdo con una cualquiera de las presentes reivindicaciones 1-12. 6   15. Un parche trans-dérmico que comprende la matriz adhesiva sensible a la presión de acuerdo con la reivindicación 14. 7 Figura 1. Tabla 1a   Nº. 0XY THIO PR D NC D LI O TTO PRO Eu EuNe HE CMC PLE Gly TBC ATE ATB DB PG Tr Vi OA Na A Form X K T N D D N 40D C C C S t OH g a E E u a d 1 - - - - - - - - - - - 90,4 0,4 - - - - 7,3 - - - 1,8 - - - - 2 - - - - - - - - - - - 85,4 0,03 - - - - 14,1 - - - - - - - 3 - - - - - - - - - - - 69,7 0,3 - - - - 27,9 - - - 2,1 - - - - 4 - - - - - - - - - - - 78,3 0,4 - - - - 18,9 - - - 2,4 - - - - 5 - - - - - - - - - - - 78,3 0,4 - - - - - - - 18, 2,4 - - - - 9 6 - - - - - - - - - - - 73,9 0,4 - - - - - - - 23, 2,2 - - - - 7 - - - - - - - - - - - 69,7 0,3 - - - - - - - 27, 2,1 - - - - 9 8 - - - - - - - - - - - 85,4 0,5 - - - - 14,1 - - - - - - - - 9 - - - - - - - - - - - 85,4 0,5 - - - - - 14,1 - - - - - - 10 - - - - - - - - - - - 85,4 0,5 - - - - - - 14,1 - - - - - - 11 - - - - - - - - - - - 85,4 0,5 - - 14, - - - - - - - - - - 1 12 - - - - - - - - - - - 85,4 0,5 - - - - - - - 14, - - - - - 1 13 - - - - - - - - - - - 88,4 1,1 - - - - - - 10,6 - - - - - - 14 - - - - - - - - - - - 89 0,3 - - - - - - 10,7 - - - - - - 15 - - - - - - - - - - - 89 0,2 - - - - 10,8 - - - - - - - - 16 - - - - - - - - - - - 78,5 0,1 - - - - 21,4 - - - - - - - - 17 - - - - - - - - - - - 74,9 0,4 - - - 24,7 - - - - - - - - - 18 - - - - - - - - - - - 83,4 0,1 - - - 16,5 - - - - - - - - - 19 - - - - - - - - - - - 71,2 0,1 - - - 28,7 - - - - - - - - - 20 - - - - - - - - - - - 71,3 0,1 - - - 28,5 - - - - - - - - - 21 - - - - - - - - - - - 82,9 0,2 - - - 16,9 - - - - - - - - - 22 - - - - - - - - - - - 89,2 0,1 - - - - 10,7 - - - - - - - - 23 - - - - - - - - - - - 89,1 0,2 - - - 10,7 - - - - - - - - - 24 2,8 - - - - - - - - - - 58,3 0,1 - - - - - 38,9 - - - - - - - 25 - - 1 - - - - - - - - 68,1 0,1 - - - - 27,2 - - - 2 - - 0,6 - 26 - 1 1 - - - - - - - - 60,4 0,1 - - - 27,8 - - - - 9,7 - - - - 27 - 1,1 1,1 - - - - - - - - 62,3 0,1 - - - 24,9 - - - - 10 - - 0,6 - 28 - - - - - - - - - - 63,3 0,1 - - - 24 - - - - 12, - - - - 7 29 - 1,2 - - - - - - - - - 67,8 0,1 - - - - 27,1 - - - 2 - - - -   Figura 2. Tabla 1b Nº. OXY THIO PRX DK NCT DNa LID OD TTO PRO EuNE EuNe HEC CMC PLE TBC ATEC ATBC DBS Triacetina Tr Vit OA Agua Form HCL 30D 40D E 30 - - - - - 1,1 - - - - - 73,7 - - - 20,4 - - - - - - 2,7 - 31 - - - - - 1,5 - - - - - 69,5 - - - 23,4 - - - - - - 2,5 - 32 - - - - - 1,7 - - - - - 65,7 - - - 26,3 - - - - - - 2,9 - 33 - - - - - 1,7 - - - - - 65,7 - - - - 26,3 - - - - - 2,9 - 34 - - - - - 1,4 - - - - - 83,5 - - - 9,9 - - - - - - 2,4 - 35 - - - - - 1,6 - - - - - 71,0 - - - 20,4 - - - - - - 3,8 - 36 - - - 1,7 - - - - - - - 70,1 - - - 28,1 - - - - - - - - 37 - - - 2,0 - - - - - - 82,0 - - - 15,9 - - - - - - - - 38 - - - 3,6 - - - - - - 67,6 - - - 27,0 - - - - - 1,8 - 39 - - - 2,0 - - - - - - 54,5 - - - - - 43,5 - - - - - 40 - - - 1,7 - - - - - 69,7 - - 28,0 - - - - - 0,6 - - 41 - - - - 1,7 - - - - 70,1 - - - 28,1 - - - - - - 42 - - - - 0,9 - - - 71,3 - - 27,8 - - - - - - - 43 - - - - - - 1,1 - - - 73,7 - - 20,4 - - - - - - 2,7 - 44 - - - - - - 1,5 - - - 69,5 - - 23,4 - - - - - - - - 45 - - - - - - - 2 - - 142 1 - 12 43 - - - - - - - - 46 - - - 4 - - - - - - 117 0,05 - 0,5 - - - 47 - - - - - 47 - - - - - - - - - 69,3 - - 2,9 27,7 - - - - - - - - 48 - - - - - - - - - 87,1 - - 2,4 10,5 - - - - - - - - 49 - - - - - - - 5,5 - 61,5 - - 0,3 - - 24,6 - - - 1,8 6,2 50 - 1,2 1,2 - - - - - - 63 - - 3,1 25,3 - - - - 6,2 - - - 51 - - - - - - - 1,37 - 68,5 - - 2,7 - - 27 - - - - - - 52 5,4 53,9 0,3 21,6 - 8,1 - - 10,8 53 18 0,1 7,2 54 18 0,1 7,2 55 71,42 0,01 28,52 Nota: OXY: oxibutinina; TBC: citrato de tributilo; ATEC: citrato de acetiltrietilo; ATBC: citrato de acetiltributilo; DBS: sebacato de dibutilo; HEC: hidroxietilcelulosa; Gly: glicerina; PG: propilenglicol; Tr: transcutol; NaOH: disolución acuosa de NaOH 10 m/m; CMC: carboximetilcelulosa de sodio; EuNE 40D: dispersión 40 % de poli(copolímero de acrilato de metilo) y/o ésteres de etilo de ácido acrílico y metacrílico; EuNE 30D: dispersión 30 % de poli(copolímero de acrilato de metilo) y/o ésteres de etilo de ácido acrílico y metacrílico; Vit E: acetato de vitamina E; DK: diclofenaco de potasio; DNA: diclofenaco de sodio; NCT: nicotina; LID: lidocaína; OD: ondasetron HCl; PRO: propanolol; TTO: aceite de árbol de té; PLE: lauril éter de polioxietileno; PRX: piroxicam; THIO: tiocolquicosido; OA: ácido oleico; OXYHCl: hidrocloruro de oxibutinina.