SISTEMA DE OBTENCIÓN DE IMÁGENES RADIOGRÁFICAS DE TEJIDO.

Sistema de la obtención de imágenes radiográficas de tejido Antecedentes de la invención A. Campo de la invención La presente invención se refiere a la obtención de imágenes médicas y específicamente a un sistema y agente de obtención de imágenes para la localización de ciertos tipos de tejido anormal, tal como tejido maligno, usando radiografía. B. Descripción de la técnica relacionada La radiografía implica el examen de órganos internos del cuerpo por transiluminación con rayos X. El receptor de imágenes puede ser película radiográfica, una combinación de película/pantalla intensificadora, una placa de almacenamiento de fósforo estimulable, un intensificador de imágenes fluoroscópicas, una matriz de sensores de silicio amorfo, una combinación de CCD/centelleador u otro tipo de receptor sensible a rayos X. En la radiografía digital, un ordenador digitaliza la imagen adquirida y puede potenciarla usando algoritmos de procesamiento de imágenes. Los procedimientos radiográficos más comúnmente realizados incluyen mamografía, en la que las imágenes de la mama se generan para detectar cáncer de mama, y radiografía torácica, en la que las imágenes de los pulmones y el corazón se generan para detectar una variedad de enfermedades, que incluyen cáncer de pulmón. Un fin principal de la radiografía es la detección fidedigna de tejido maligno y su diferenciación precisa de tejido no maligno. En la práctica habitual, el radiólogo decide si el tejido es maligno, benigno o normal únicamente por la inspección visual de la radiografía. El aspecto del tejido en una radiografía depende principalmente del grado al que el haz de rayos X de transiluminación es atenuado durante su recorrido de las diferentes áreas del tejido que se examina. Sin embargo, se ha demostrado repetidamente que el aspecto visual del tejido en la radiografía no es un criterio fidedigno para el diagnóstico definitivo de tumores malignos. Estudios confirman una alta tasa de error en el diagnóstico radiológico del cáncer. Estos errores se clasifican en dos categorías: positivos falsos y negativos falsos. Un positivo falso, también llamado un error en especificidad, se produce cuando se juzga que una radiografía muestra tejido maligno que a la larga demuestra ser benigno. Un negativo falso, también llamado un error en sensibilidad, se produce cuando el tejido maligno en realidad presente no se detecta en la radiografía. Uno de los procedimientos radiográficos más comúnmente realizados es la mamografía en la que las mamas se examinan para pruebas de cáncer. Anualmente se realizan aproximadamente 25 millones de mamografías de cribado primario en los Estados Unidos. Sin embargo, la alta incidencia de positivos falsos y negativos falsos reduce la fiabilidad de la mamografía como herramienta de diagnóstico. Las fuentes principales de positivos falsos en mamografías son quistes y fibroadenomas. Los quistes son estructuras de tejido benigno llenas de fluido que frecuentemente pueden estar presentes en una mama por lo demás normal. Los fibroadenomas son crecimientos benignos de tejido que también pueden estar presentes en una mama normal. Ambos tipos de estructuras pueden sentirse grumosas durante la palpación por el paciente o un médico y, por tanto, pueden parecerse a tumores malignos en un examen físico. Además, tanto los quistes como los fibroadenomas aparecen como áreas de densidad radiográfica disminuida en mamografías. Su aspecto radiográfico puede parecerse mucho al de tumores malignos, que también aparecen como áreas de densidad disminuida. Según diversos estudios publicados, entre el 6% y el 13% de las mamografías de cribado primario manifiestan pruebas radiográficas de un posible tumor maligno, pero de estos resultados positivos o sospechosos, aproximadamente el 80% se diagnostican a la larga como benignos [Elmore JG y col.: N. Eng. J. Med. 338: 1089- 1096 (1998)]. Sin embargo, como se ha observado previamente, actualmente es imposible diferenciar de forma fidedigna tejido maligno de benigno únicamente por inspección visual de la mamografía. Por consiguiente, la mayoría de los pacientes con resultados primarios positivos requieren adicionalmente procedimientos de diagnóstico que incluyen mamografías adicionales y biopsias excisionales (quirúrgicas) o con aguja. Los tratamientos de diagnóstico secundario que incluyen biopsias normalmente cuestan entre 1500-3000$. Además del elevado coste, las biopsias conllevan el riesgo de infección, cicatrización, dolor y ansiedad. Por tanto, un procedimiento para la diferenciación más precisa de tejido maligno de tejido benigno y normal en las mamografías eliminaría la necesidad de muchas de las biopsias ahora realizadas, disminuyendo el coste de procedimiento y la morbilidad de pacientes. Un problema más grave en la mamografía de diagnóstico es la alta incidencia de negativos falsos, en la que tumores malignos que están en realidad presentes no se detectan en la mamografía. Los tumores pasados por alto pueden detectarse meses o años después en una mamografía posterior o por palpación. Durante este intervalo, el tumor puede crecer más y, en el peor caso, metastatizar. Diversos estudios publicados sobre la exactitud del diagnóstico en la mamografía informan de una tasa de negativos falsos de entre el 8% y el 24% [van Dijck JA y col.: Cancer 72: 2 E99945495 18-11-2011   1933-1938 (1993); Bird RE y col.: Radiol. 184: 613-617 (1992); Wallis MG y col.: Clin. Radiol. 44: 13-15 (1991)]. Particularmente en sus fases tempranas de desarrollo, los tumores malignos pueden no notarse incluso tras una inspección minuciosa de la mamografía por un radiólogo con experiencia. Los tumores pueden ser demasiado pequeños para ser detectados, o su aspecto puede ocultarse por tumores benignos o quistes. La visibilidad de los tumores malignos pueden ocultarse adicionalmente en mujeres más jóvenes cuyo tejido de la mama es frecuentemente denso. Como consecuencia, la tasa de negativos falsos en estas mujeres es incluso mayor que en la población general. Se ha demostrado de forma fidedigna que la fase en la que los tumores de mama malignos se detectan es un factor determinante importante de la eficacia de la terapia y del tiempo de supervivencia del paciente. [Ries LAG y col. (eds): SEER Cancer Statistics Review, 1973-1995, National Cancer Institute (1998)]. La alta incidencia de tumores pasados por alto en mamografías sugiere que hay un umbral de tamaño mínimo para la detección de tumores malignos usando procedimientos radiográficos habituales, y que estos tumores pueden estar presentes en el cuerpo mucho antes de ser detectados. Por tanto, un procedimiento mejorado para la visualización de tumores malignos pequeños en mamografías permitiría su detección más temprana, potenciaría la eficacia de la terapia y prolongaría el tiempo de supervivencia del paciente. Problemas de diagnóstico similares son comunes en radiografía torácica, en la que la obtención de imágenes radiográficas de los pulmones y el corazón se realiza para detectar tejido anormal, particularmente tumores malignos. Anualmente se realizan más de 16 millones de radiografías torácicas en los Estados Unidos. Aproximadamente 3 de cada 100 radiografías torácicas muestran pruebas de masas aisladas pequeñas en el pulmón. Aproximadamente el 50% de estas masas, conocidas como nódulos pulmonares solitarios, son benignas. Sin embargo, es imposible diferenciar de forma fidedigna nódulos malignos de nódulos benignos únicamente por la inspección de la radiografía. El diagnóstico definitivo de estos nódulos requiere actualmente resección quirúrgica o biopsia invasiva. Como en el caso de biopsias de mama, estos procedimientos son caros y añaden el riesgo de morbilidad de pacientes. Por tanto, un procedimiento mejorado para la diferenciación de tejido maligno de tejido benigno y normal en radiografías torácicas reduciría el gran número de procedimientos de seguimiento innecesarios actualmente realizados, disminuyendo el coste y la morbilidad. Como en el caso de la mamografía, los negativos falsos en la radiografía torácica conducen a terapia menos eficaz y a tiempo de supervivencia del paciente más corto. Particularmente en sus fases tempranas de desarrollo, los tumores de pulmón malignos no pueden detectarse incluso tras la inspección minuciosa de la radiografía. La detección temprana de cáncer de pulmón es de particular importancia debido a que la tasa de supervivencia global de la enfermedad es muy baja. Se ha mostrado repetidamente que el tiempo de supervivencia de pacientes cuyos tumores pulmonares se detectan en una fase temprana en su desarrollo es mucho más largo que el de pacientes cuyos tumores se detectan en fases más tardías [Ries LAG y col. (eds): SEER Cancer Statistics Review, 1973-1995, National Cancer Institute (1998)]. Por... [Seguir leyendo]

1. Un sistema para la obtención de imágenes radiográficas de tejido corporal (12) que comprende: a) un agente de obtención de imágenes; b) medios para administrar dicho agente de obtención de imágenes a un paciente; c) medios (20) para generar un haz de rayos X; y d) medios (31) para adquirir imágenes radiográficas dispuestos en el lado de dicho paciente opuesto a dichos medios de generación de haces de rayos X; caracterizado porque dicho agente de obtención de imágenes es un agente de obtención de imágenes radiopaco permeable a una membrana celular que puede entrar en una célula por difusión pasiva y que se une a una diana celular. 2. El sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque dichos medios (20) para generar un haz de rayos X pueden generar una pluralidad de haces con espectros de energía diferentes predeterminados y que comprende además medios (32) para realizar una combinación ponderada de una pluralidad de dichas imágenes radiográficas para producir una única imagen. 3. El sistema de la reivindicación 2, caracterizado porque dicha pluralidad de haces son cuasi-monoenergéticos. 4. El sistema de la reivindicación 2, caracterizado porque dicha pluralidad de haces son monoenergéticos. 5. El sistema de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque se generan 2 haces. 6. El sistema de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque se generan más de 2 haces. 7. El sistema de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque dichos medios (41a, 42a, 43 a) para generar dicha pluralidad de haces con espectros de energía diferentes predeterminados están dispuestos entre dichos medios (20) para generar un haz de rayos X y dicho paciente (12). 8. El sistema de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque dichos medios (49a, 49b, 49c) para generar dicha pluralidad de haces con espectros de energía diferentes predeterminados están dispuestos entre dicho paciente (12) y dichos medios (31) para adquirir imágenes radiográficas. 9. El sistema de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque incluye adicionalmente medios (35) para visualizar proporciones variables de densidad radiográfica contribuida por dicho agente de obtención de imágenes, tejido blando y hueso a dicha imagen única. 10. El sistema de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha diana celular es una estructura celular. 11. El sistema de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha diana celular es un orgánulo o una molécula. 12. El sistema de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha diana celular se selecciona del grupo de proteínas, ácidos nucleicos, coenzimas y lípidos. 13. El sistema de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha diana celular es una enzima. 14. El sistema de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicha diana celular es hexocinasa. 15. El sistema de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque dicho agente de obtención de imágenes es no radiactivo. 16. El sistema de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque dicho agente de obtención de imágenes se acumula en tejido maligno a una tasa diferente que en tejido no maligno. 17. El sistema de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque dicho agente de obtención de imágenes se acumula en tejido miocárdico anormal a una tasa diferente que en tejido miocárdico normal. 18. El sistema de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque dicho agente de obtención de imágenes tiene un logP superior a 0,0. 19. Una composición que tiene la fórmula general X-L-S en la que: el resto S se selecciona de una piranosa, una furanosa o un oligonucleótido en el que la secuencia de nucleótidos comprende al menos dos residuos; el resto X es un alquilo C1-C8, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquilarilo, alquilamino, alquilamido, amido o arilamido sin sustituir o sustituido en el que al menos un átomo está sustituido por un átomo radiopacificante 29 E99945495 18-11-2011   de un elemento con un número atómico de Z = 35 a Z = 74; y el resto L es un alquilo C1-C8, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquilarilo, alquilamino, alquilamido, amido o arilamido sin sustituir o sustituido unido al resto S y al resto X; con la condición de que dicho agente de obtención de imágenes radiopaco tenga un valor de logP superior a 0,0. 20. La composición de la reivindicación 19, caracterizada porque el resto S se selecciona de una piranosa o una furanosa y la piranosa o la furanosa está sustituida con hidroxi. 21. La composición de la reivindicación 20, caracterizada porque el resto S se selecciona de una piranosa o una furanosa y la piranosa o la furanosa está sustituida con 2-hidroxi. 22. Una composición caracterizada porque: el resto S se selecciona de una piranosa que es una piranosa sustituida de fórmula C6H11O5, el resto X es un arilo sustituido de fórmula C6H2I3 y el resto L es un amidoarilo sustituido de fórmula C6H3NH2NHCO. 23. Una composición caracterizada porque: el resto S se selecciona de una piranosa que es una piranosa sustituida de fórmula C6H11O5, el resto X es un arilo sustituido de fórmula C6HI3CH2CH3, y el resto L es un amidoarilo sustituido de fórmula C6H3NH2NHCO. 24. Una composición caracterizada porque: el resto S se selecciona de una piranosa que es una piranosa sustituida de fórmula C6H11O5, el resto X es un arilo sustituido de fórmula C6I3(CONHCH3)2, y el resto L es un amidoarilo sustituido de fórmula C6H3NH2NHCO. 25. La composición de la reivindicación 19 en la que el resto S se selecciona de un oligonucleótido en el que la secuencia de nucleótidos comprende al menos dos residuos, caracterizada porque el enlace internucleotídico es no iónico. 26. La composición de la reivindicación 19 en la que S se selecciona de un oligonucleótido en el que la secuencia de nucleótidos comprende al menos dos residuos, caracterizada porque uno o más grupos lipófilos están unidos a al menos un grupo que consiste en el resto S, el resto X y el resto L. 27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, caracterizada porque es bidireccionalmente permeable a una membrana celular. 28. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizada porque se une adicionalmente selectivamente a una diana celular. 29. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28 para su uso como un agente de diagnóstico. 30. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28 para su uso como un agente de obtención de imágenes radiopaco. 31. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28 para su uso como un agente de diagnóstico para diagnosticar tejido maligno por obtención de imágenes radiográficas. E99945495 18-11-2011   31 E99945495 18-11-2011   32 E99945495 18-11-2011   33 E99945495 18-11-2011   34 E99945495 18-11-2011   E99945495 18-11-2011   36 E99945495 18-11-2011   37 E99945495 18-11-2011   38 E99945495 18-11-2011   39 E99945495 18-11-2011   E99945495 18-11-2011