Un procedimiento para obtener fluorometil 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropil éter (sevoflurano) prácticamente puro a partir de un producto bruto de sevoflurano que comprende sevoflurano y 1,

1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol (HFIP), comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

a) proporcionar dicho producto bruto de sevoflurano;

b) combinar dicho producto bruto de sevoflurano con una cantidad suficiente de agua para producir una mezcla multifase;

c) destilar fraccionalmente la mezcla multifase;

d) eliminar el sevoflurano de la mezcla multifase destilada fraccionalmente como un azeótropo con agua, y

e) separar el sevoflurano prácticamente puro del azeótropo.

Purificación de fluorometil 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropil éter (sevoflurano)

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a la producción de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropil éter (sevoflurano) , que es ampliamente utilizado en el mundo como anestésico por inhalación.

2. Descripción de la técnica relacionada

Existen varios procedimientos conocidos para la producción de sevoflurano, especialmente por reacción de formaldehído (o un equivalente del formaldehído) , fluoruro de hidrógeno (FH) y hexafluoroisopropanol (HFIP) . La patente de Estados Unidos Nº 4.250.334 describe un procedimiento en el se añade HFIP a una mezcla de un exceso estequiométrico de paraformaldehído y FH más suficiente ácido sulfúrico para secuestrar la mayor parte del agua formada en la reacción. El documento WO 97/25303 describe un procedimiento para la producción de sevoflurano en el que se deja reaccionar bis (fluorometil) éter (BFME) prácticamente puro con HFIP y ácido sulfúrico. La patente de Estados Unidos Nº 6.469.219 (WO 01/68577) describe un procedimiento en el que se permite reaccionar HFIP y un equivalente de formaldehído con exceso de FH en condiciones de destilación o de extracción a fin de producir sevoflurano.

En todos estos procedimientos, el HFIP sin reaccionar puede permanecer en la mezcla de producto, así como el BFME, metil hexafluoroisopropil éter (MHFIP) , poliéteres que contienen las fracciones formaldehído y HFIP, y diversas otras especies no deseadas. Estas impurezas deben eliminarse del producto bruto de sevoflurano a fin de obtener una forma farmacéuticamente aceptable del material. Muchas de estas impurezas pueden eliminarse por destilación, pero el HFIP es difícil de separar del sevoflurano ya que tienen puntos de ebullición similares y pueden destilarse como un azeótropo. Se ha descubierto que el simple lavado del producto bruto de sevoflurano con agua resulta ineficaz, lento y costoso.

El documento WO 99/44978 describe un procedimiento para la eliminación de HFIP del sevoflurano realizando lavados de base acuosa de un producto bruto de sevoflurano. Este procedimiento requiere un control meticuloso de la cantidad de base utilizada en proporción a la cantidad de HFIP presente, así como un cuidadoso control de temperatura para evitar la conversión de parte del sevoflurano en Compuesto A, un subproducto altamente tóxico y no deseado. Además, se requiere un tratamiento prolongado con análisis y muestreo repetidos, a fin de asegurar la adecuada eliminación de HFIP sin formar demasiado Compuesto A. Por lo tanto, este procedimiento añade una cantidad poco atractiva de costos y complejidad al procedimiento de producción.

El documento WO 02/50005 y el documento relacionado US 2004/0124076 describen un procedimiento para purificar un producto bruto de sevoflurano poniendo en contacto una composición cruda de sevoflurano y HFIP con un modificador para disminuir la presión de vapor del éter y/o del alcohol, preferentemente disminuyendo la presión de vapor de HFIP. A continuación, el éter y el alcohol, pueden separarse por destilación. Por lo general, el modificador es una amina o algún otro grupo que es capaz de unirse con el HFIP, o por lo menos donar electrones al alcohol. El uso de tal modificador añade costos y complejidad al procedimiento de producción ya que debe eliminarse completamente del producto de sevoflurano, así como del HFIP sin reaccionar que se vuelve a reciclar en la fase de reacción. A continuación debe reciclarse o aislarse el modificador para su eliminación. Los problemas de olor También son motivo de preocupación cuando se utilizan como modificador aminas o tioles.

La adición de sales de metales alcalinos a la destilación de sevoflurano se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.684.211 como procedimiento para suprimir la descomposición, que forma el Compuesto A. La patente no habla del hexafluoroisopropanol, sus azeótropos o los procedimientos para su eliminación por destilación.

Middleton y Lindsey en el Journal of the American Chemical Society, 1964, 86: 4948-4952 han descrito azeótropos de alcoholes secundarios fluorados como hexafluoroisopropanol en los que el punto de ebullición normal es superior al del alcohol. También se describían procedimientos para romper estos azeótropos, pero no se describían aplicaciones de estos azeótropos.

Otros procedimientos de síntesis de sevoflurano propuestos, como el que se describe en la patente de Estados Unidos Nº 6.100.434, evitan esta difícil separación sevoflurano/hexafluoroisopropanol utilizando estrategias sintéticas más complicadas.

Lo que todavía se necesita es un procedimiento de destilación para la separación eficaz de sevoflurano y hexafluoroisopropanol.

Breve sumario de la invención

El objeto mencionado, así como otros objetos fueron cumplimentados con la presente invención, que se refiere en una primera forma de realización a un procedimiento para obtener fluorometil 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropil éter (sevoflurano) prácticamente puro a partir de un producto bruto de sevoflurano que comprende sevoflurano y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol éter (HFIP) , en el que el procedimiento comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar el producto bruto de sevoflurano;

b) combinar el producto bruto de sevoflurano con una cantidad suficiente de agua para producir una mezcla multifase;

c) destilar fraccionalmente la mezcla multifase;

d) eliminar el sevoflurano de la mezcla multifase destilada fraccionalmente como un azeótropo con agua y e) separar el sevoflurano prácticamente puro del azeótropo.

El procedimiento de purificación de la invención permite una mejora del procedimiento para preparar sevoflurano. De esta manera, la presente invención se refiere en una segunda forma de realización a un procedimiento para producir fluorometil 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropil éter (sevoflurano) prácticamente puro, en el que el procedimiento comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar HFIP, formaldehído y fluoruro de hidrógeno (FH) para producir un primer producto bruto de sevoflurano que comprende HFIP;

b) obtener un segundo producto bruto de sevoflurano que comprende HFIP a partir de dicho primer producto bruto de sevoflurano;

c) combinar el segundo producto bruto de sevoflurano con una cantidad suficiente de agua para producir una mezcla multifase;

d) destilar fraccionalmente la mezcla multifase;

e) eliminar el sevoflurano de la mezcla multifase destilada fraccionalmente como un azeótropo con agua, y f) separar el sevoflurano prácticamente puro del azeótropo.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar sevoflurano prácticamente libre de HFIP. La expresión "sevoflurano prácticamente libre de HFIP, " tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones concedidas adjuntas significa sevoflurano que contiene menos de 20 ppm de HFIP. La frase "sevoflurano prácticamente puro", tal como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones concedidas adjuntas significa sevoflurano que contiene menos de 100 ppm de impurezas totales, y menos de 20 ppm de cualquier impureza individual.

En el transcurso de los estudios diseñados para cumplir con el objetivo de desarrollar un procedimiento de destilación para la separación eficaz de sevoflurano y HFIP, se descubrió inesperadamente que el sevoflurano puede destilarse del HFIP en alta pureza (<20 ppm de HFIP en el producto destilado de cabeza) simplemente añadiendo suficiente cantidad de agua a un producto bruto de sevoflurano para formar un sistema multifase que preferentemente persiste durante todo el procedimiento de destilación. La mayor parte del HFIP se extrae de la capa de sevoflurano y a la capa acuosa, donde permanece durante el resto de la destilación. El resultado neto de la destilación fraccionada es que el sevoflurano se recoge por la cabeza como un azeótropo de bajo punto de ebullición con agua, prácticamente libre de HFIP. El sevoflurano/producto destilado de cabeza con agua forma dos capas que luego se separan de manera simple.

Concretamente, se ha descubierto que un producto bruto de sevoflurano que comprende niveles inaceptablemente altos de HFIP puede purificarse combinando el producto bruto de sevoflurano con una cantidad suficiente de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para obtener fluorometil 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropil éter (sevoflurano) prácticamente puro a partir de un producto bruto de sevoflurano que comprende sevoflurano y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol (HFIP) , comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:

a) proporcionar dicho producto bruto de sevoflurano; b) combinar dicho producto bruto de sevoflurano con una cantidad suficiente de agua para producir una mezcla multifase; c) destilar fraccionalmente la mezcla multifase; d) eliminar el sevoflurano de la mezcla multifase destilada fraccionalmente como un azeótropo con agua, y e) separar el sevoflurano prácticamente puro del azeótropo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho producto bruto de sevoflurano se produce mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar HFIP, formaldehído y fluoruro de hidrógeno (FH) .

3. El procedimiento según la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar HFIP, formaldehído y un exceso estequiométrico de FH.

4. El procedimiento según la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar HFIP, formaldehído y FH en un reactor para producir un producto bruto de sevoflurano, aislar un segundo producto bruto de sevoflurano a partir de dicho primer producto bruto de sevoflurano, y añadir dicha cantidad suficiente de agua a dicho segundo producto bruto de sevoflurano para producir dicha mezcla multifase.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo a presión elevada.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo a presión reducida.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el producto bruto de sevoflurano comprende adicionalmente por lo menos una impureza seleccionada de bis (fluorometil) éter (BFME) , metil hexafluoroisopropil éter (MHFIP) , metil 2, 2, 2-trifluoro-1- (trifluorometil) etil éter (SME) , y poliéteres que contienen las fracciones formaldehído y HFIP.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende destilar fraccionalmente la mezcla multifase y eliminar una fracción de cabeza que comprende por lo menos una impureza que tiene un punto de ebullición inferior al punto de ebullición del sevoflurano y, a continuación, eliminar una fracción intermedia que comprende sevoflurano prácticamente puro como producto destilado de cabeza.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, que, después de eliminar la fracción intermedia que comprende sevoflurano prácticamente puro, comprende adicionalmente eliminar una fracción de cola que comprende por lo menos una impureza que tiene un punto de ebullición superior al punto de ebullición del sevoflurano.

10. El procedimiento según la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar HFIP, formaldehído y fluoruro de hidrógeno (FH) para producir un primer producto bruto de sevoflurano que comprende HFIP; b) obtener un segundo producto bruto de sevoflurano que comprende HFIP a partir de dicho primer producto bruto de sevoflurano; c) combinar dicho segundo producto bruto de sevoflurano con una cantidad suficiente de agua para producir una mezcla multifase; d) destilar fraccionalmente la mezcla multifase; e) eliminar el sevoflurano de la mezcla multifase destilada fraccionalmente como un azeótropo con agua; y f) separar el sevoflurano prácticamente puro del azeótropo.

11. El procedimiento según la reivindicación 9, que comprende hacer reaccionar HFIP, formaldehído y un exceso estequiométrico de FH.

12. El procedimiento según la reivindicación 9, que comprende hacer reaccionar HFIP, formaldehído y FH en un reactor para producir dicho producto bruto de sevoflurano, aislar un segundo producto bruto de sevoflurano, y añadir dicha cantidad suficiente de agua a dicho segundo producto bruto de sevoflurano para producir dicha mezcla multifase.

13. El procedimiento según la reivindicación 9, que se lleva a cabo a presión elevada.

14. El procedimiento según la reivindicación 9, que se lleva a cabo a presión reducida.

15. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el producto bruto de sevoflurano comprende adicionalmente por lo menos una impureza seleccionada de bis (fluorometil) éter (BFME) , metil hexafluoroisopropil éter (MHFIP) , metil 2, 2, 2-trifluoro-1- (trifluorometil) etil éter (SME) y poliéteres que contienen las fracciones formaldehído y HFIP.

16. El procedimiento según la reivindicación 9, que comprende destilar fraccionalmente la mezcla multifase y eliminar de una fracción de cabeza que comprende por lo menos una impureza que tiene un punto de ebullición inferior al punto de ebullición del sevoflurano y, a continuación, eliminar una fracción intermedia que comprende sevoflurano prácticamente puro como un producto destilado de cabeza.

17. El procedimiento según la reivindicación 14, que, después de eliminar la fracción intermedia que comprende el sevoflurano prácticamente puro, comprende adicionalmente eliminar una fracción de cola que comprende por lo menos una impureza que tiene un punto de ebullición superior al punto de ebullición del sevoflurano y, opcionalmente, reciclar a la etapa a) dicha por lo menos una impureza que tiene un punto de ebullición superior al punto de ebullición del sevoflurano.