PRODUCTO MÉDICO-TÉCNICO ANTIMICROBIANO, PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACIÓN Y UTILIZACIÓN.

Producto médico-técnico con una dotación antimicrobiana de un material complejo de nanopartículas de metal y de macromoléculas,

donde las macromoléculas están formadas al menos en parte por ácidos poliamínicos modificados anfifílicamente, que contienen unidades de aminoácidos, que además de los grupos funcionales insertados en el enlace de péptidos, muestran al menos otro grupo funcional y al menos una parte de estos grupos está modificada con sustancias portadoras de radicales hidrófobos vía enlaces covalentes, caracterizado por el hecho de que los radicales hidrófobos están enlazados por reacción de sustancias portadoras de al menos un grupo epoxi con el al menos otro grupo funcional y/o con al menos un grupo amino de una unidad de aminoácido portadora de al menos un grupo amino como grupo funcional adicional con mantenimiento de una función amina, a los ácidos poliamínicos.

Producto médico-técnico antimicrobiano, procedimiento para su fabricación y utilización [0001] La invención se refiere a un producto médico-técnico con una dotación antimicrobiana, un procedimiento para su fabricación, así como la utilización de la dotación antimicrobiana como biocida en productos médico-técnicos.

Los exigencias permanentemente crecientes en los últimos años para estándares higiénicos conducen particularmente en el sector de la medicina a una necesidad considerable de materiales antimicrobianos. Puesto que los materiales de consumo usuales, por ejemplo madera, cerámica, plástico, vidrio o acero no poseen por si mismos características antimicrobianas, éstos deben hacerse antimicrobianos.

Un planteamiento potente para ello se basa en los llamados sistemas activos de contacto, donde los materiales se proveen de tal manera con una modificación antimicrobiana, que los microorganismos son matados con el contacto con el material modificado, sin liberar, en contraposición a los sistemas de liberación igualmente usuales, nada más que un compuesto antimicrobiano existente de forma limitada. Los sistemas activos de contacto consisten frecuentemente en polímeros antimicrobianos injertados, particularmente polímeros policatiónicos con amonio, piridinio, biguanidina, sulfonio o grupos de fosfonio. Sin embargo, la aplicación de los polímeros sobre el material en cuestión requiere no con poca frecuencia modificaciones de superficies costosas. Así, se conoce por ejemplo del documento US 2004/0171978

A1, que para la inmovilización de la polilisina sobre una superficie de polímero se realiza en primer lugar una sulfonización de la superficie. Además algunos sistemas activos de contacto son sólo limitadamente operativos para aplicaciones médicas a causa de las propiedades tóxicas de algunos polímeros antimicrobianos.

En el sector médico y clínico existen sin embargo altas exigencias de biotolerancia de materiales, particularmente de aquellos que están destinados para una aplicación quirúrgica. Frecuentemente resta por lo tanto únicamente un pequeño margen entre eficacia antimicrobiana y biotolerancia del material en cuestión.

Tarea de la presente invención es por lo tanto, proporcionar productos médico-técnicos, por una parte con alta eficacia antimicrobiana y por otra parte con alta biotolerancia.

En el documento WO 2004/056404 se describe una combinación de nanopartículas de metal y macromoléculas en forma de un biopolímero policatiónico, que puede comprender entre otros también poli-0-lisina. La Poli-0-lisina tiene ciertamente una buena capacidad de unión para metales en forma de nanopartícula, como por ejemplo la plata. Sin embargo, la combinación no se puede apenas disolver en solventes orgánicos, particularmente en solventes orgánicos no-polares, por lo que se complica la elaboración. Algo similar resulta del documento WO 2004/056403.

En una solicitud de patente más antigua y no publicada DE 10 2005 044 360.5 se propone modificar ácidos poliamínicos anfifílicamente, para hacerlos solubles en solventes orgánicos no-polares y particularmente la combinación de ácido poliamínico y nanopartículas de metal. De tal modo se lograron buenos resultados. Se desea sin embargo mejorar estos resultados, particularmente en lo que se refiere a la capacidad de absorción en nanopartículas de metal.

Esta tarea se resuelve a través de un producto médico-técnico con una dotación antimicrobiana o biocida de un material complejo de nanopartículas de metal y macromoléculas, donde las macromoléculas están formadas al menos en parte de un ácido poliamínico, que está modificado particularmente anfifílicamente.

45 [0009] Es objeto de la invención un producto médico-técnico con una dotación antimicrobiana de un material complejo de nanopartículas de metal y macromoléculas, donde las macromoléculas están formadas al menos en parte de ácidos poliamínicos modificados anfifílicamente, que contienen unidades de aminoácidos, que a parte de los grupos funcionales insertados en el enlace de péptidos, muestran al menos otro grupo funcional y al menos una parte de estos 50 grupos están modificados con sustancias con radicales hidrófobos sobre uniones covalentes.

La particularidad de la invención respecto a la solicitud más antigua no publicada, se encuentra en que los radicales hidrófobos están ligados a los ácidos poliamínicos por reacción de sustancias portadoras de al menos un grupo epoxi con el al menos otro grupo funcional y/o con al menos un grupo amino de un bloque de aminoácidos 55 portador de al menos un grupo amino como grupo funcional adicional bajo mantenimiento de una función amínica.

En la solicitud más antigua publicada DE 10 2005 044 360.5 el enlace de los radicales hidrófobos a los grupos funcionales adicionales de los ácidos poliamínicos se realiza por acople de cloruros de ácido particularmente cloruros de ácidos grasos. De ello surgen como grupos de enlace ésteres, tioésteres y particularmente amidas. El consumo 60 condicionado por ello de grupos funcionales condiciona una disminución de la capacidad de absorción en nanopartículas de metal. Por ello se elige un sector de modificación que produzca una solubilidad satisfactoria en solventes orgánicos no polares (p.ej. Tolueno) y por otro lado garantice una capacidad suficiente capacidad de absorción para partículas de metal.

65 [0012] Según la invención está previsto por otro lado, perjudicar lo menos posible al grupo funcional en su función. Por ello se sustituye un átomo de hidrógeno u otro radical sustituible del grupo funcional, únicamente por una sustancia portante de radical hidrófobo. De esta manera se perjudica lo menos posible el carácter del grupo.

La sustancia portante de radical hidrófobo puede estar unida de la siguiente forma con un bloque de aminoácidos portador de al menos otro grupo trifuncional I)

donde AS es el bloque de aminoácidos de los ácidos poliamínicos.

X es -O-, -S-, -COO- y particularmente; donde un radical alifático, una parte de un anillo heterocíclico y particularmente H. R es el radical hidrófobo. Éste puede ser un radical alifático con 8 hasta 24 átomos de carbono. Preferiblemente el radical R tiene la siguiente fórmula es un radical hidrófobo, particularmente alifático, con 1 hasta 10 átomos de carbono y particularmente hidrógeno. es un radical hidrófobo, particularmente alifático con 8 hasta 24 átomos de carbono

donde es un radical hidrófobo, particularmente alifático con 8 hasta 24 átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado.

En la sustitución según la fórmula II se trata de una sustitución en el grupo funcional adicional por una sustancia hidrófoba portadora de un grupo epoxi, particularmente una con un grupo epoxi terminal. En una sustitución según una combinación de las formulas II y III se trata de una sustitución epóxica bajo aplicación de un éter glicidilo. Es preferible tal sustitución para la modificación, dado que el glicidil éter por una parte es fácil de producir y por otra parte es posible una degradación biológica por glicerina y un alcohol. La unión epóxica puede ser también de un diepóxido, particularmente de un diéter de diglicidilo.

Bajo dotación antimicrobiana o biocida en el sentido de la presente invención debe entenderse una dotación, que evita el crecimiento celular y/o proliferación de microorganismos, particularmente de gérmenes (microorganismos dañinos) , y/o provoca la destrucción de colonias de microorganismos existentes, particularmente colonias de gérmenes o biopelículas.

Según una forma de realización del producto médico-técnico la dotación antimicrobiana en forma de un material complejo con características antimicrobianas está prevista al menos en una parte de la superficie del producto, particularmente en forma de un revestimiento. La dotación antimicrobiana está presente preferiblemente al menos en una parte de la superficie del producto, particularmente en forma de un revestimiento. Preferiblemente la dotación antimicrobiana se extiende sobre la superficie total del producto médico-técnico. El producto médico-técnico dotado de tal manera se caracteriza ventajosamente por la existencia de un enlace adhesivo estable suficiente entre la dotación y la superficie del material del producto, de manera que impide por ejemplo un despegado, particularmente despegado por agua o barrido, de la dotación del producto recubierto... [Seguir leyendo]

1. Producto médico-técnico con una dotación antimicrobiana de un material complejo de nanopartículas de metal y de macromoléculas, donde las macromoléculas están formadas al menos en parte por ácidos poliamínicos modificados 5 anfifílicamente, que contienen unidades de aminoácidos, que además de los grupos funcionales insertados en el enlace de péptidos, muestran al menos otro grupo funcional y al menos una parte de estos grupos está modificada con sustancias portadoras de radicales hidrófobos vía enlaces covalentes, caracterizado por el hecho de que los radicales hidrófobos están enlazados por reacción de sustancias portadoras de al menos un grupo epoxi con el al menos otro grupo funcional y/o con al menos un grupo amino de una unidad de aminoácido portadora de al menos un grupo amino como grupo funcional adicional con mantenimiento de una función amina, a los ácidos poliamínicos.

2. Producto médico-técnico según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la dotación está prevista por lo menos en una parte de la superficie del producto, particularmente en forma de un revestimiento.

3. Producto médico-técnico según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que la dotación está prevista en el interior del producto.

4. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que cada nanopartícula de metal está envuelta en forma de carcasa por al menos un ácido poliamínico modificado. 20

5. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos son ácidos homo- y/o heteropoliamínicos, particularmente ácidos homopoliamínicos.

6. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los

ácidos poliamínicos están compuestos por unidades de aminoácidos naturales y/o sintéticas, particularmente por unidades de aminoácidos naturales.

7. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos contienen al menos una unidad de aminoácido básica, ácida y/o con contenido de azufre, particularmente al menos un aminoácido del grupo comprendiendo cisteína, metionina, triptófano, histidina, arginina, lisina, ornitina, ácido aspártico, ácido glutámico y sus derivados, donde preferiblemente al menos un 50 % de las unidades de aminoácidos de un ácido poliamínico están formadas por tales unidades de aminoácidos.

8. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los 35 ácidos poliamínicos muestran una estructura lineal.

9. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos son ácidos poliamínicos ramificados, particularmente fuertemente ramificados y/o reticulados.

10. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos están formados exclusivamente por aminoácidos que presentan al menos otro grupo funcional.

11. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos aún no modificados están formados exclusivamente por unidades de aminoácidos, en las que el al 45 menos otro grupo funcional es un grupo nucleófilo, particularmente un grupo amino, y donde el grupo amino es preferiblemente un grupo amino primario, que está transformado en un grupo amino secundario por la adición del radical hidrófobo.

12. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por es el hecho de que el 50 ácido poliamínico es polilisina, particularmente poli-/-lisina y/o poli-0-lisina, preferiblemente poli-0-lisina.

13. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el ácido poliamínico aún no modificado posee un peso molecular en el área de 500 hasta 1.000.000 g/mol, particularmente de

3.000 hasta 100.000 g/mol. 55

14. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el ácido poliamínico está modificado anfifílicamente con por lo menos un éter de glicidilo con por lo menos un radical alifático.

15. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el 60 radical hidrófobo es un radical alifático lineal con un número preferiblemente par de átomos de carbono.

16. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el radical hidrófobo, particularmente alifático, presenta 8 hasta 24, particularmente 12 hasta 20, preferiblemente 16 y/o 18 átomos de carbono.

17. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones 14 hasta 16, caracterizado por el hecho de que el éter de glidicilo es un hexadecil glidicil éter y/o octadecil glidicil éter.

18. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el ácido poliamínico aún no modificado presenta una estructura globular, particularmente está ramificada y/o reticulada.

19. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos están reticulados con un componente reticulante, particularmente con un epóxido polifuncional o un ácido carboxílico polifuncional.

20. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que las nanopartículas de metal son nanopartículas de oro, plata, cobre o zinc, de las cuales se prefieren las nanopartícula de plata.

21. Producto médico-técnico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que las nanopartículas de metal muestran un diámetro de 0, 5 a 20 nm, particularmente 1 hasta 20 nm, preferiblemente 1 hasta 14 nm.

22. Procedimiento para la fabricación del producto médico-técnico según una de las reivindicaciones 1 hasta 21, caracterizado por el hecho de que la dotación antimicrobiana, particularmente en forma de una solución, se aplica desde fuera sobre el producto no dotado y/o se introduce en el interior del material del producto durante su fabricación.

23. Procedimiento para la fabricación de al menos un ácido poliamínico, especialmente para la fabricación del producto médico-técnico según una de las reivindicaciones 1 hasta 21, por polimerización de aminoácidos, que son al menos en parte aminoácidos trifuncionales, en fase líquida, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos se polimerizan sin utilización de grupos de protección y el ácido poliamínico es modificado anfifílicamente en fase líquida, con lo que se añade a una solución o suspensión del ácido poliamínico a modificar un epóxido previsto para la modificación anfifílica.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado por el hecho de que la polimerización de los aminoácidos se realiza a temperaturas en el área de 80 hasta 200 º C, particularmente de 100 hasta 180 º C, preferiblemente de 140 hasta 160 º C.

25. Procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado por el hecho de que los aminoácidos se activan para la polimerización.

26. Procedimiento según una de las reivindicaciones 23 hasta 25, caracterizado por el hecho de que los ácidos poliamínicos, particularmente ácidos poliamínicos lineales, se reticulan, particularmente antes de la modificación.

27. Material complejo de nanopartículas de metal y de macromoléculas, donde las macromoléculas se forman al menos en parte de ácidos poliamínicos modificados anfifílicamente, que además de los grupos insertados en el enlace de péptidos muestran al menos otro grupo funcional y al menos una parte de estos grupos funcionales está modificada con sustancias portadoras de radicales hidrófobos vía enlaces covalentes, caracterizado por el hecho de que los radicales hidrófobos están ligados por adición de sustancias portadoras de grupos epoxi al al menos otro grupo funcional y/o con al menos un grupo amino de una unidad de aminoácidos portadora de al menos un grupo amino como grupo funcional adicional con mantenimiento de una función amina, a los ácidos poliamínicos.

28. Uso del material complejo según la reivindicación 27 como biocida, particularmente en un producto médico-técnico.