Proceso para la producción de derivados de 2-(2-aminofenil)biciclopropano.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I

donde R1,

R2 y R3 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o metilo, que comprende

a) la reacción de un compuesto de fórmula II

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, ya sea

a1) con dibromuro de trifenilfosfina o dicloruro de trifenilfosfina, o

a2) con RSO2Cl, donde R es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, bencilo, fenilo, nitrofenilo, halofenilo o alquilfeniloC1-C6, en presencia de una base,

para formar un compuesto de fórmula III

donde X es OSO2R, donde R es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, bencilo, fenilo, nitrofenilo, halofenilo o alquilfeniloC1-C6, o es bromo o cloro, y R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; y

b) la reacción de este compuesto en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IV

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; y

c) la conversión de este compuesto en presencia de un agente reductor en un compuesto de fórmula I.

Proceso para la producción de derivados de 2- (2-aminofenil) biciclopropano

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 2- (2-aminofenil) biciclopropanos y a intermedios nitrobencénicos novedosos para emplear en dicho proceso.

Los 2- (2-aminofenil) biciclopropanos tales como, por ejemplo, el 2- (2-aminofenil) biciclopropano no sustituido, son intermedios valiosos para la preparación de fungicidas orto-biciclopropilcarboxanilídicos tales como los que se 10 describen, por ejemplo, en WO 03/074491.

En WO 03/074491 se describe un proceso para la preparación de 2- (2-aminofenil) biciclopropanos (remítase al Esquema 1) :

Esquema 1:

Según el documento WO 03/074491, las cetonas de fórmula (A) , donde R3 puede ser, entre otros, ciclopropilo

sustituido o no sustituido, se hacen reaccionar, por ejemplo, con bromo y metanol en primer lugar y a continuación con trifenilfosfina. Los compuestos de fórmula (B) obtenidos se convierten mediante una reacción de dos pasos en los compuestos de fórmula (C) , donde Hal es bromo o yodo (en primer lugar, por reacción con hidruro de sodio y a continuación por reacción con 2-bromobenzaldehído o 2-yodobenzaldehído, respectivamente) . Los compuestos de fórmula (C) se pueden convertir en los 2- (2-halofenil) biciclopropanos (D) correspondientes mediante una ciclación de

Kishner, que tiene lugar a través de una ∆2-pirazolina. Con este objetivo, los compuestos de fórmula (C) se hacen reaccionar con hidrazina calentando y como resultado se forman las ∆2-pirazolinas correspondientes. Posteriormente, se añade hidróxido de potasio para llevar a cabo la isomerización y se vuelve a calentar para eliminar N2. Los 2- (2-halofenil) biciclopropanos (D) se pueden aminar mediante una reacción de dos pasos para formar los 2- (2-aminofenil) biciclopropanos (F) correspondientes. Con este objetivo, en primer lugar se añaden la

imina de la benzofenona, tert-butanolato de sodio, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (Pd2dba3) y 2, 2’bis (difenilfosfino) -1, 1’-binaftilo (BINAP) racémico. Las iminas resultantes (E) se hacen reaccionar en un segundo paso de reacción, por ejemplo, con hidroxilamina y acetato de sodio, para formar los 2- (2-aminofenil) biciclopropanos

(F) correspondientes.

Sin embargo, un procedimiento de reacción de este tipo no resulta adecuado para la preparación de 2- (2aminofenil) biciclopropanos, especialmente para los procesos de preparación a gran escala, debido al elevado coste de los catalizadores que contienen paladio y los ligandos tales como, por ejemplo, BINAP.

2 En el documento WO 03/074491 se describen dos rutas más para la preparación de 2- (2-aminofenil) biciclopropanos. Una primera ruta se basa en la nitración de biciclopropilbencenos. Sin embargo, se ha comprobado que la reacción no es viable, debido al hecho de que el anillo de ciclopropilo unido directamente al anillo de benceno es más reactivo

en biciclopropilbencenos con relación a electrófilos. Una segunda ruta se basa en la aplicación de la reacción de Simmons-Smith (Zn/Cu, CH2I2 con éter como disolvente) para obtener 1- ( (E/Z) -2-ciclopropilvinil) -2-nitrobencenos. En este caso también se ha comprobado que la reacción no es adecuada para la preparación de 2- (2nitrofenil) biciclopropanos, debido a que la reactividad del doble enlace es demasiado baja.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consiste en obtener un proceso para la preparación de 2- (2aminofenil) biciclopropanos que permita preparar estos compuestos de forma rentable con rendimientos elevados y de buena calidad.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I 15

donde R1, R2 y R3 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o metilo, que comprende 20 a) la reacción de un compuesto de fórmula II

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, ya sea

a1) con dibromuro de trifenilfosfina o dicloruro de trifenilfosfina, o a2) con RSO2Cl, donde R es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, bencilo, fenilo, nitrofenilo, halofenilo o alquilfenilo C1-C6, en presencia de una base, para formar un compuesto de fórmula III

donde X es bromo, cloro u OSO2R, donde R es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, bencilo, fenilo, nitrofenilo, halofenilo o alquilfenilo C1-C6, y R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; y

b) la reacción de este compuesto en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IV donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; y

c) la conversión de este compuesto en presencia de un agente reductor en un compuesto de fórmula I.

Los fungicidas orto-biciclopropilcarboxanilídicos son generalmente moléculas quirales que presentan formas isoméricas. Por consiguiente, existen como isómeros cis/trans, en función del patrón de sustitución del anillo de ciclopropilo unido directamente al anillo de benceno. Existe constancia de que la actividad fungicida de compuestos

tales como los descritos, por ejemplo, en WO 03/074491, se puede ver afectada por la estereoquímica. En el caso de los fungicidas orto-biciclopropilcarboxanilídicos que se describen en dicho documento, se ha establecido que generalmente los isómeros trans presentan una mayor actividad fungicida. Por consiguiente, sería extremadamente deseable poder desarrollar un proceso que permitiera producir un exceso destacado de fungicidas ortobiciclopropilcarboxanilídicos trans.

La secuencia de reacción descrita en WO 03/074491 (Esquema 1) genera una proporción trans:cis de los isómeros del 2- (2-aminofenil) biciclopropano de aproximadamente 2:1.

Por consiguiente, otro objetivo de la presente invención consiste en obtener un proceso para la preparación de 2- (220 aminofenil) bicilopropanos con una proporción significativamente más elevada de isómeros trans.

El proceso de acuerdo con la invención permite producir compuestos de fórmula I

donde R1, R2 y R3 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o metilo y donde la proporción de compuestos de fórmula Ia (trans)

frente a compuestos de formula Ib (cis)

es superior a 2:1.

Los grupos alquilo de las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por 5 ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y hexilo, y sus isómeros ramificados.

En el contexto de halofenilo, halógeno equivale generalmente a flúor, cloro, bromo o yodo.

Los grupos fluoroalquilo con una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-fluoroprop-2-ilo, pentafluoroetilo, 2, 2, 3, 3tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo o heptafluoro-n-propilo; los grupos fluoroalquilo son preferentemente triclorometilo, fluorometilo, diclorofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluorometilo o heptafluoro-n-propilo.

Los compuestos de fórmula I presentan varias formas estereoisoméricas, las cuales se representan mediante las fórmulas II, III, IIII y IIV:

El proceso de acuerdo con la invención incluye la preparación de estas formas estereoisoméricas de fórmulas II, III, IIII y IIV, donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, y la preparación de mezclas de estas formas estereoisoméricas en cualquier proporción.

En el contexto de la presente invención, se sobreentenderá que los compuestos de fórmula Ia (trans) 25

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, son compuestos de fórmula II, donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; compuestos de fórmula III, donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; o 30 una mezcla, en cualquier proporción, de compuestos de fórmula II, donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, y compuestos de fórmula III, donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I.

En el contexto de la presente invención, se sobreentenderá que los compuestos de fórmula Ia (trans)

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I

donde R1, R2 y R3 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o metilo, que comprende 10 a) la reacción de un compuesto de fórmula II

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, ya sea

a1) con dibromuro de trifenilfosfina o dicloruro de trifenilfosfina, o a2) con RSO2Cl, donde R es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, bencilo, fenilo, nitrofenilo, halofenilo o alquilfenilo C1-C6, en presencia de una base, para formar un compuesto de fórmula III

donde X es OSO2R, donde R es alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, bencilo, fenilo, nitrofenilo, halofenilo o alquilfenilo C1-C6, o es bromo o cloro, y R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; y 25 b) la reacción de este compuesto en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IV

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I; y c) la conversión de este compuesto en presencia de un agente reductor en un compuesto de fórmula I.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende, después de llevar a cabo el Paso b) del

proceso y antes de llevar a cabo el Paso c) del proceso, la isomerización del compuesto de fórmula IV

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula IV en el que la proporción del compuesto de fórmula IVa (trans)

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, frente al compuesto de fórmula IVb (cis)

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, sea superior a 6:1.

3. Un compuesto de fórmula III

donde R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1 y X es como se define para la fórmula III en la reivindicación 1, en la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1.