POLIMORFO DE ÁCIDO 2-(3-CIANO-4-ISOBUTILOXIFENIL)-4-METIL-5-TIAZOLOCARBOXÍLICO Y MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN.

Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico y método para su preparación. Campo técnico La presente invención se refiere a una técnica para controlar los polimorfos, que es importante en el caso en el que una composición farmacéutica que contiene un compuesto útil como fármaco, se proporciona de una manera cualitativamente estable. Más particularmente, se refiere a un método de producir un polimorfo de ácido 2-(3-ciano- 4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico. Este compuesto tiene una actividad para regular la biosíntesis de ácido úrico in vivo, y puede utilizarse como agente terapéutico para la hiperuricemia. Antecedentes de la técnica Cuando un cierto compuesto forma dos o más estados cristalinos, estos diferentes estados cristalinos se denominan polimorfismos. Se sabe generalmente que la estabilidad varía con cada polimorfo (forma de cristal) del polimorfismo. Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº 62-226980, describe que dos polimorfos de hidrocloruro de prazosín, tienen cada uno una estabilidad diferente, lo que ejerce una influencia sobre los resultados de la estabilidad de almacenamiento a largo plazo. También la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº 64-71816 describe que, uno específico entre diferentes polimorfos de hidorcloruro de buspirona tiene ventajas, ya que retiene sus propiedades físicas específicas bajo condiciones de almacenamiento o fabricación. Como se describió anteriormente, un polimorfo específico es superior en estabilidad, a veces. De acuerdo con esto, en el caso en el que existe una pluralidad de polimorfos, es importante desarrollar una técnica para producir preferentemente cada polimorfo. Particularmente, en el caso en el que se produce una composición farmacéutica que contiene un compuesto útil como fármaco, es adecuado controlar los polimorfismos, de tal forma que se formule una composición farmacéutica que contenga solo un polimorfo específico, que sea superior. El Documento JP-A-6345724 describe un método para obtener un derivado de 2-(3-cianofenil)tiazol o sus sales, útil como inhibidor, etc., de la xantina oxidasa, en tres etapas, comenzando a partir de 4-nitrobenzonitrilo, y haciendo pasar el compuesto a través de una nueva 4-alcoxi-3-cianobencenocarbotioamida durante su curso. El Documento JP-A-10045733 describe un método para obtener el compuesto sujeto útil como un intermediario para producir una medicina que tiene actividad inhibidora contra la xantina oxidasa, haciendo reaccionar un derivado de fenol específico, en presencia de hexametilentetramina y un ácido polifosfórico. El Documento EP513379 describe una composición farmacéutica para tratar la gota, la hiperuricemia y otras, que contiene un compuesto eficaz de una nueva categoría, es decir, un derivado 2-ariltiazol representado por la fórmula general (I), en la que Ar representa piridilo, tienilo, furilo, naftilo o fenilo (no) sustituidos; X representa hidrógeno, alquilo o carboxilo protegido opcionalmente; e Y representa hidrógeno, alquilo o hidroxi o carbonilo protegidos opcionalmente. Hasegawa, Masaichi. A facile one-pot síntesis of 4-alcoxy-1,3-benzenedicarbonitrile Heterocycles (1998), 47(2), 857-864, describe la preparación de un ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazol-5-carboxílico. La introducción de un grupo ciano en el 4-nitrobenzonitrilo con KCN en DMSO seco, seguido de ramificación con haluro de alquilo para obtener los intermediarios necesarios, 4-alcoxi-1,3-bencenodicarbonitrilos, con buen rendimiento. Como se describe en la Publicación Internacional WO92/09279, se sabe que el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4metil-5-tiazolocarboxílico representado por la siguiente fórmula, tiene una actividad para inhibir la xantina oxidasa. Sin embargo, la publicación arriba mencionada no describe polimorfismos, y de ese modo, la forma de cristal del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico estudiada en la publicación no está clara. Solo se asume de la operación experimental descrita en ella, que es un etanolato. La evaluación de la actividad descrita en dicha publicación no está conducida en un estado sólido y, de ese modo, no existe una descripción sobre las características del polimorfo. 2   El polimorfismo no tiene sentido a no ser que las propiedades físicas sólidas ejerzan una influencia sobre la actividad biológica, las propiedades físico-químicas o el método de fabricación industrial de la sustancia. Por ejemplo, cuando se utiliza como una preparación sólida en animales, es importante que la presencia o ausencia de polimorfismos se confirme por adelantado, y que se desarrolle una técnica para producir selectivamente un polimorfo deseado. En el caso en el que la sustancia se almacene durante un periodo largo de tiempo, un problema es como puede ser retenida de una manera estable la forma del cristal. Es también un objetivo importante que se desarrolle una técnica para producir la forma de cristal de una manera que sea industrialmente fácil y reproducible. Descripción de la invención De acuerdo con esto, un objetivo de la presente invención es confirmar el polimorfo cristalino del ácido 2-(3-ciano-4isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico, y proporcionar una técnica para producir selectivamente los diversos polimorfos deseados si el polimorfismo está presente después de confirmar la presencia o ausencia de polimorfismo. Los presentes inventores han estudiado intensamente, y han encontrado que al menos seis polimorfismos incluyendo un compuesto amorfo y un solvato están presentes para el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5tiazolocarboxílico. Se ha observado que el solvato incluye dos miembros (metanolato e hidrato). También se ha observado que todos los polimorfos diferentes del compuesto amorfo, exhiben patrones de poder de difracción de rayos X (XRD) característicos. Cada polimorfo tiene un valor específico 2. Incluso en el caso en el que dos o más polimorfos estén presentes simultáneamente, el contenido de alrededor del 0,5% puede detectarse mediante análisis de poder de difracción de rayos X. Cada uno de los polimorfos incluidos en el compuesto amorfo exhibe un patrón de absorción característico en un análisis de espectroscopia de infrarrojos (IR). Además, algunas veces, cada polimorfo exhibe un diferente punto de fusión. En este caso, el polimorfismo también puede analizarse mediante escáner de calorimetría diferencial (DSC). También los presentes inventores han estudiado un método para producir esos polimorfos y han encontrado una técnica para obtener ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico en la forma de cristal deseado. Así, la presente descripción proporciona un polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5tiazolocarboxílico (denominado a partir de aquí cristal A), que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión de 2 de alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 y 36,70 º; un polimorfo del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico (denominado a partir de aquí cristal B), que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión de 2 de alrededor de 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 y 29,36º; un polimorfo del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico (denominado a partir de aquí cristal C; el polimorfo de la presente invención), que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión de 2 de alrededor de 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 y 38,04º; un polimorfo del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico (denominado a partir de aquí cristal D), que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión de 2 de alrededor de 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 y 40,34º; un polimorfo del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico (denominado a partir de aquí cristal G), que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión de 2 de alrededor de 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 y 29,98º. Según el análisis de espectroscopia de infrarrojos, el cristal A tiene una absorción característica, que puede ser distinguida de la de otros polimorfos,... [Seguir leyendo]

1. Un polimorfo, Cristal C, del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico, que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo de reflexión 2 de 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 y 38,04º. 2. Un polimorfo, Cristal C, según la reivindicación 1, del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5tiazolocarboxílico, que tiene unas absorciones características, que pueden distinguirlo de los otros polimorfos, a 1703 cm -1 y 1219 cm -1 en análisis de espectroscopia de infrarrojos. 3. Un método para producir el cristal C según las reivindicaciones 1 ó 2, del ácido 2-(3-ciano-4isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico, que comprende calentar el ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5tiazolocarboxílico suspendido en una mezcla de disolvente de metanol y agua en presencia de una pequeña cantidad de cristal C del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico. 4. Un polimorfo, Cristal C, según la reivindicación 1, del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5tiazolocarboxílico para utilizar en el tratamiento de la hiperuricemia. 11   12   13   14     16   17   18   19     21   22   23