Un polímero biocompatible que está constituido por monómeros fluorados y monómeros de hidrocarburo,

teniendo el polímero la estructura de la Fórmula I: - Donde m y n son enteros positivos comprendidos entre 1 y 100.000; - Donde los monómeros fluorados son monómeros de alquileno fluorados; y - Donde los monómeros de hidrocarburo se seleccionan a partir de CHR=CH2 y CR2=CH2. donde R puede ser metilo, etilo, n-propilo, Isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, o mezclas de los mismos; - Donde los monómeros fluorados representan del 25,01% de moles al 99,99% de moles del total de unidades de repetición que forman el polímero; - Donde los monómeros de hidrocarburo representan del 0,01% de moles al 74,99% de moles del total de unidades de repetición que forman el polímero; y - Donde los monómeros fluorados se seleccionan a partir de -CClF-CF2-, -CF2-C(CF3)F-, -CHF-C(CF3)F-, -CF2-C(CF3)H-, -CF2-CRF-, -CHF-CRF-, -CH2-CRF-, -CF2-CRH-, y -CFH-CRH-, donde R representa Cl, Br, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, grupos alquílicos fluorados de cadena corta, fenilo fluorado, alquilo cíclico fluorado, heterocíclico fluorado, o mezclas de los mismos

Polímeros de monómeros fluorados y monómeros de hidrocarburo.

Antecedentes de la invención

La presente invención hace referencia en general a un material polimérico que resulta útil para recubrir un dispositivo implantable, como una endoprótesis vascular.

A pesar de que las endoprótesis vasculares funcionan bien de forma mecánica, los problemas crónicos de reestenosis y, en menor grado, de trombosis de la endoprótesis vascular permanecen. La terapia farmacológica en forma de endoprótesis vascular liberadora de fármacos parece un medio viable para tratar de resolver estos problemas de origen biológico. Los recubrimientos poliméricos colocados en la endoprótesis vascular sirven tanto para actuar como reservorio del fármaco, como para controlar la liberación de éste. Uno de los productos revestidos con polímeros que se encuentra comercialmente disponible se trata de una endoprótesis vascular fabricada por Boston Scientific. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.869.127, 6.099.563, 6.179.817 y 6.197.051, asignadas a Boston Scientific Corporation, describen varías composiciones para recubrir dispositivos médicos. Estas composiciones proporcionan a las endoprótesis vasculares descritas en dichas patentes una biocompatibilidad mejorada y pueden incluir de forma opcional un agente bioactivo. La patente de Estados Unidos Nº 6.231.590, concedida a Scimed Life Systems, Inc., describe una composición para el recubrimiento, la cual incluye un agente bioactivo, un material colagenoso o un recubrimiento de colágeno que contiene o está recubierto de forma opcional con otros agentes bioactivos.

La naturaleza de los polímeros para el recubrimiento desempeña un papel importante a la hora de definir las propiedades de la superficie de un recubrimiento. Por ejemplo, un material de recubrimiento amorfo con una T_g muy baja provoca un comportamiento reológico inaceptable tras la perturbación mecánica, como el plegamiento, la expansión del balón, etc. Por otro lado, un material de recubrimiento altamente cristalino o con una T_g muy alta presenta una rotura frágil en las áreas de alta presión del patrón de la endoprótesis vascular. Además, un material de recubrimiento amorfo con una T_g muy baja puede tener una permeabilidad alta a los fármacos que conduce a una velocidad de liberación de fármacos inaceptablemente alta; mientras que un material de recubrimiento altamente cristalino o con una T_g muy alta puede presentar una permeabilidad de los polímeros muy baja, que implica una velocidad de liberación de fármacos inaceptablemente baja. Éstos se tratan de principios generales que también deben combinarse con las propiedades del fármaco, como la solubilidad del fármaco en el polímero y el tejido.

Algunos de los materiales poliméricos empleados en la actualidad tienen algunas propiedades no deseadas, como la falta de un alargamiento suficiente para su uso en una endoprótesis vascular o la baja permeabilidad a los fármacos. Uno de estos polímeros es el poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF). Por tanto, resulta necesario disponer de nuevos materiales poliméricos adecuados para ser utilizados como materiales de recubrimiento en dispositivos implantables.

La presente invención aborda dichos problemas proporcionando un material polimérico para el recubrimiento de dispositivos implantables. La patente de Estados Unidos Nº 6.753.071 revela una membrana que reduce la velocidad a la cual se libera una sustancia terapéutica de un dispositivo médico implantable, como una endoprótesis vascular.

La patente WO 03/022323 revela una endoprótesis vascular para la administración de un agente terapéutico. La endoprótesis vascular incluye un recubrimiento de polímero para reducir la velocidad de liberación del agente terapéutico. El polímero tiene una estructura cristalina donde éste es capaz de mantener considerablemente la estructura reticular cristalina mientras el agente terapéutico se libera de la endoprótesis vascular, de tal manera que el medio acuoso al cual se ve expuesta la endoprótesis vascular tras su implantación no convierte significativamente la estructura reticular cristalina del polímero en una estructura amorfa.

La patente de Estados Unidos 2003/0033004 revela una endoprótesis vascular donde una sustancia biológicamente activa se introduce en el cuerpo principal de la endoprótesis vascular. La sustancia activa se libera gradualmente durante un período prolongado, sin liberarse rápidamente en un espacio de tiempo más breve. La endoprótesis vascular comprende el cuerpo principal de la endoprótesis vascular, así como un recubrimiento de liberación sostenida formado en el cuerpo principal de la endoprótesis vascular; donde el recubrimiento está constituido por una capa de sustancias biológica y fisiológicamente activas formada en el cuerpo principal de la endoprótesis vascular, y una capa de polímeros formada en la capa de sustancias biológica y fisiológicamente activas; y la capa de sustancias biológica y fisiológicamente activas está constituida por, al menos, una sustancia biológica y fisiológicamente activa; la capa de polímeros está constituida por un polímero permeable al vapor o al agua, y una sustancia hinchable en agua dispersada en el polímero y que se expande por la absorción del vapor o el agua; y se forman fracturas en la capa de polímeros cuando la sustancia hinchable en agua se expande por la absorción del vapor o el agua.

La patente de Estados Unidos Nº 6.808.533 revela una cobertura para la endoprótesis vascular que incluye una cobertura interna y una cobertura externa. La cobertura para la endoprótesis vascular se elabora a partir de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE). Un adhesivo en forma de una dispersión acuosa de PTFE puede aplicarse tanto a la cobertura interna, como a la externa, para facilitar la unión de la cobertura interna a la externa.

Resumen de la invención

En la presente invención se presenta un polímero que contiene monómeros fluorados y monómeros de hidrocarburo, y que resulta útil para recubrir un dispositivo implantable, como una endoprótesis vascular. Los monómeros fluorados pueden proporcionar fuerza al polímero, mientras que los monómeros de hidrocarburo aquí descritos le confieren flexibilidad.

El polímero es un polímero biocompatible que tiene una fórmula general, como se muestra a continuación (Fórmu- la I):

- Donde m y n son enteros positivos comprendidos entre 1 y 100.000.

Los monómeros fluorados son monómeros de alquileno fluorados y se seleccionan a partir de -CCLF-CF₂-, -CF₂-C(CF₃)F-, -CHF-C(CF₃)F-, -CF₂-C(CF₃)H-, -CF₂-CRF-, -CHF-CRF-, -CH₂-CRF-, -CF₂-CRH-, y -CFH-CRH-. R representa Cl, Br, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, grupos alquílicos fluorados de cadena corta, fenilo fluorado, alquilo cíclico fluorado, heterocíclico fluorado, o mezclas de los mismos. Algunos monómeros de alquileno fluorados preferentes incluyen clorotrifluoroetileno, pentafluoropropileno y hexafluoropropileno.

Los monómeros de hidrocarburo se seleccionan a partir de CHR=CH₂ y CR₂=CH₂, donde R puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, o mezclas de los mismos. Los monómeros vinílicos de hidrocarburo representativos incluyen isobutileno, estireno, metil estireno y estireno sustituido con alquilo. Otros monómeros de hidrocarburo que producirán polímeros biocompatibles incluyen, aunque no de forma excluyente, propileno y butileno.

En el polímero de la Fórmula I, los monómeros fluorados representan del 25,01% de moles al 99,99% de moles, o dentro de un margen más estrecho, del 50,01% de moles a aproximadamente el 94,99% de moles del total de monómeros que forman el polímero; y los monómeros de hidrocarburo representan del 0,01% de moles al 74,99% de moles, o dentro de un margen más estrecho, del 5,01% de moles a aproximadamente el 49,99% de moles del total de monómeros que forman el polímero. Al variar los porcentajes molares de los dos componentes... [Seguir leyendo]

1. Un polímero biocompatible que está constituido por monómeros fluorados y monómeros de hidrocarburo, teniendo el polímero la estructura de la Fórmula I:

- Donde m y n son enteros positivos comprendidos entre 1 y 100.000;

- Donde los monómeros fluorados son monómeros de alquileno fluorados; y

- Donde los monómeros de hidrocarburo se seleccionan a partir de CHR=CH₂ y CR₂=CH₂. donde R puede ser metilo, etilo, n-propilo, Isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, o mezclas de los mismos;

- Donde los monómeros fluorados representan del 25,01% de moles al 99,99% de moles del total de unidades de repetición que forman el polímero;

- Donde los monómeros de hidrocarburo representan del 0,01% de moles al 74,99% de moles del total de unidades de repetición que forman el polímero; y

- Donde los monómeros fluorados se seleccionan a partir de -CClF-CF₂-, -CF₂-C(CF₃)F-, -CHF-C(CF₃)F-, -CF₂-C(CF₃)H-, -CF₂-CRF-, -CHF-CRF-, -CH₂-CRF-, -CF₂-CRH-, y -CFH-CRH-, donde R representa Cl, Br, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, grupos alquílicos fluorados de cadena corta, fenilo fluorado, alquilo cíclico fluorado, heterocíclico fluorado, o mezclas de los mismos.

2. Un polímero biocompatible según la reivindicación 1,

- Donde los monómeros fluorados representan del 50,01% de moles al 94,99% de moles del total de unidades de repetición que forman el polímero, y

- Donde los monómeros de hidrocarburo representan del 5,01% de moles al 49,99% de moles del total de unidades de repetición que forman el polímero.

3. Un polímero biocompatible según la reivindicación 1, donde los monómeros fluorados se seleccionan a partir de -CClF-CF₂-, -CF₂-C(CF₃)F-, -CHF-C(CF₃)F-, -CF₂-C(CF₃)H-, -CF₂-CRF-, -CHF-CRF-, -CH₂-CRF-, -CF₂-CRH-, y -CFH-CRH-, donde R representa Cl, Br, I, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico, heteroarilo, grupos alquílicos fluorados de cadena corta, fenilo fluorado, alquilo cíclico fluorado, heterocíclico fluorado, o mezclas de los mismos.

4. Un polímero biocompatible según la reivindicación 3,

- Donde R representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, grupos alquílicos de cadena corta, fenilo, fenilo sustituido, alquilo cíclico, heterocíclico o heteroarilo.

5. Un polímero biocompatible según la reivindicación 3, donde el monómero de hidrocarburo incluye uno o más isobutileno, estireno, metil estireno, estireno sustituido con alquilo, propileno y butileno.

6. Un polímero biocompatible según la reivindicación 3, teniendo el polímero la estructura de la Fórmula III:

- Donde m y n son enteros positivos comprendidos entre 1 y 100.000.

7. Una mezcla de polímeros biocompatibles que está constituida por el polímero biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4 y, al menos, otro polímero biocompatible.

8. La mezcla de polímeros según la reivindicación 7, donde el otro polímero biocompatible se selecciona a partir del grupo constituido por poli(éster amida), poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHA), poli(3-hidroxialcanoatos), tales como poli(3-hidroxipropanoato), poli(3-hidroxibutirato), poli(3-hidroxivalerato), poli(3-hidroxihexanoato), poli(3-hidroxiheptanoato) y poli(3-hidroxioctanoato), poli(4-hidroxialcanoatos), tales como poli(4-hidroxibutirato), poli(4-hidroxivalerato), poli(4-hidroxihexanoato), poli(4-hidroxiheptanoato), poli(4-hidroxioctanoato) y copolímeros entre los que se incluyen cualquiera de los monómeros 3-hidroxialcanoatos o 4-hidroxialcanoatos aquí descritos, o mezclas de los mismos, poli(D,L-lactida), poli(L-lactida), ácido poliglicólico, poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(L-lactida-co-glicolida), policaprolactona, poli(lactida-co-caprolactona), poli(glicolida-co-caprolactona), poli(dioxanona), poli(ortoésteres), poli(anhídridos), poli(carbonatos de tirosina) y derivados de los mismos, poli(éster de tirosina) y derivados, poli(iminocarbonatos), poli(ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno), polifosfoéster, uretano de polifosfoéster poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), poliuretanos, polifosfacenos, siliconas, poliolefinas, copolímeros de poliisobutileno y etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros metacrílicos, polímeros y copolímeros acrílicos, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de isopropilo), poli(metacrilato de n-propilo), poli(metacrilato de n-butilo), polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo, poli(fluoruro de vinilideno), poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno), éteres polivinílicos, tales como éter de metilo polivinílico, haluros de polivinilideno, tales como, cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, cetonas polivinílicas, aromáticos de polivinilo, tales como, poliestireno, ésteres polivinílicos, tales como, acetato polivinílico, copolímeros de monómeros vinílicos, como copolímeros de etileno-metacrilato de metilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas, tales como Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poli(sebacato de glicerilo), poli(fumarato de propileno), resinas epoxi, poliuretanos, rayón, rayón-triacetato, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, carboximetilcelulosa, poliéteres, tales como poli(etilenglicol) (PEG), copoli(éter-ésteres), como copoli(óxido de etileno-co-ácido láctico) (PEO/PLA), óxidos de polialquileno, tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno), oxalatos de polialquileno, fosforilcolina, colina, poli(aspirina), polímeros y copolímeros de monómeros portadores de hidroxilo, tales como polímeros y copolímeros de metacrilato de hidroxietilo (HEMA), polímeros y copolímeros de metacrilato de hidroxipropilo (HPMA), polímeros y copolímeros de hidroxipropilmetacrilamida, polímeros y copolímeros de acrilato de PEG (PEGA), polímeros y copolímeros de metacrilato de PEG, polímeros y copolímeros de 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC), polímeros y copolímeros de n-vinilpirrolidona (VP), polímeros y copolímeros de monómeros portadores de ácido carboxílico, tales como polímeros y copolímeros de ácido metacrílico (MA), polímeros y copolímeros de ácido acrílico (AA), polímeros y copolímeros de alcoximetacrilato, polímeros y copolímeros de alcoxiacrilato, polímeros y copolímeros de 3-trimetilsililpropil metacrilato (TMSPMA), poli(estireno-isopreno-estireno)-PEG (SIS-PEG), poliestireno-PEG, poliisobutileno-PEG, policaprolactona- PEG (PCL-PEG), PLA-PEG, poli(metacrilato de metilo)-PEG (PMMA-PEG), polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG), poli(fluoruro de vinilideno)-PEG (PVDF-PEG), tensoactivos PLURONIC (óxido de polipropileno-co-polietilenglicol), poli(tetrametilenglicol), poli(vinilpirrolidona) hidroxi-funcional, biomoléculas, tales como colágeno, chitosán, alginato, fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno, dextrano, dextrina, fragmentos y derivados de ácido hialurónico, heparina, fragmentos y derivados de heparina, glicosoaminglicano (GAG), derivados de GAG, polisacárido, elastina, chitosán, alginato, y mezclas de los mismos.

9. Un dispositivo implantable que dispone de un recubrimiento biocompatible, donde dicho recubrimiento biocompatible está constituido por el polímero biocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. El dispositivo implantable según la reivindicación 9, que es una endoprótesis vascular liberadora de fármacos, donde el recubrimiento está constituido asimismo por un agente bioactivo.

11. La endoprótesis vascular liberadora de fármacos según la reivindicación 10, donde el agente bioactivo se selecciona a partir del grupo constituido por paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, análogos de superóxido dismutasas, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo (4-amino-TEMPO), tacrolimús, dexametasona, rapamicina, derivados de la rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina, ABT-578, clobetasol, profármacos de los mismos, cofármacos de los mismos, y mezclas de los mismos.

12. Una endoprótesis vascular compuesta de un material constituido por la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 8.

13. La endoprótesis vascular según la reivindicación 12, que está constituida asimismo por un agente bioactivo.

14. Un dispositivo implantable según se define en las reivindicaciones 9 o 10, o una endoprótesis vascular según se define en las reivindicaciones 11 a 13, para su uso en el tratamiento de una afección como la aterosclerosis, la trombosis, la reestenosis, hemorragias, disecciones o perforaciones vasculares, aneurismas vasculares, placas vulnerables, oclusiones totales crónicas, la claudicación, la proliferación anastomótica para injertos venosos y artificiales, la obstrucción de los conductos biliares, la obstrucción del uréter, la obstrucción del tumor, o combinaciones de las mismas.