PELÍCULA MICROPOROSA MULTICAPAS.

La presente invención se refiere a una membrana microporosa que tiene una permeabilidad superior. Más particularmente, la presente invención se refiere a una membrana microporosa adecuada para la eliminación de sustancias muy pequeñas, tales como virus, de una solución que contienen sustancias fisiológicamente activas, tales como proteínas. Técnica anterior Recientemente, los problemas con patógenos, tales como virus y proteínas patogénicas, que pueden existir posiblemente como contaminantes en una solución para inyección, han destacado como una situación crítica. Esto es especialmente cierto cuando se administra al cuerpo humano un preparado líquido que contiene una sustancia fisiológicamente activa, tal como derivados del plasma, productos biofarmacéuticos o plasma para transfusión. Se necesita un método para eliminar o inactivar dichos patógenos. Entre los métodos para inactivar virus se incluyen procesos de calentamiento y tratamientos que utilizan agentes químicos (por ejemplo, tratamiento con disolvente/detergente (S/D)). Sin embargo, estos métodos están limitados en sus efectos de inactivación dependiendo de los tipos de virus. Por ejemplo, un proceso de calentamiento es menos eficaz para virus termoestables, tales como el virus de la hepatitis A. Además, un tratamiento con S/D prácticamente no presenta efectos sobre virus tales como parvovirus que no tienen membrana lipídica. En un tratamiento que utiliza agentes químicos, dado que existe la posibilidad de que el agente químico utilizado se pueda administrar al cuerpo humano, puede ser necesario un proceso para eliminar el agente químico. Se conoce la filtración con membrana como un método para eliminar virus físicamente. Dado que un procedimiento para la separación se realiza utilizando un sistema de filtración con membrana que depende del tamaño de las partículas del virus, es eficaz para todos los virus independientemente de la naturaleza química o térmica de los virus. Un tipo de virus varía desde los virus más pequeños, tales como parvovirus, que tienen un diámetro de aproximadamente 18-24 nm, o poliovirus, que tienen un diámetro de aproximadamente 25-30 nm, hasta un virus relativamente grande, tal como el VIH, que tiene un diámetro de 80-100 nm. A efectos de eliminar dichos grupos de virus mediante medios físicos utilizando la filtración con membrana, se necesita una membrana microporosa que tiene un diámetro de poro máximo de 100 nm o menos. Recientemente, se ha incrementado la necesidad de un sistema que elimine virus pequeños, tales como parvovirus. Las membranas para la eliminación de virus, que se pueden utilizar para la purificación de derivados del plasma y producto biofarmacéuticos mediante la eliminación del virus, no deben tener únicamente la capacidad de eliminación de virus, sino también una permeabilidad elevada para sustancias fisiológicamente activas, tales como albúmina y globulina. Para dichos objetivos, las membranas de ultrafiltración que tienen un diámetro de poro de varios nm y las membranas de ósmosis inversa que tienen un tamaño de diámetro de poro más pequeño no son adecuadas como membrana para la eliminación de virus. Incluso si las membranas microporosas tienen un diámetro de poro adecuado para la eliminación viral, tal como una membrana de ultrafiltración, que tiene grandes oquedades en el interior de la membrana y que presenta las características de filtración apropiadas en una capa de piel de superficie, presentan una fiabilidad baja para la eliminación viral. La razón es que siempre existen deficiencias significativas, tales como agujeros o grietas en la capa de piel y grandes oquedades en el interior de la membrana. La capa de piel en la presente invención se refiere a una capa extremadamente delgada que existe en una cara o ambas caras de la membrana y que tiene una estructura más densa en comparación con la región interna de la membrana. Una membrana construida con una estructura en gradiente con un diámetro de poro que aumenta de forma continua desde una cara de la superficie de la membrana a la otra no es adecuada para la eliminación viral. A efectos de realizar la eliminación viral de forma completa, la membrana debe tener una estructura en la que una región estructural homogénea que no tiene oquedades internas grandes y que tiene un cambio continuo en el diámetro de poro extremadamente pequeño o casi inexistente a lo largo de la dirección del grosor, está presente con un cierto grosor. En dicha estructura, se genera un mecanismo de filtración denominado en general filtración de profundidad. Como resultado, se puede obtener una capacidad de eliminación viral muy fiable como suma de la eliminación viral en cada región muy pequeña del grosor de la membrana. Durante el proceso final de fabricación, se trata la membrana microporosa a utilizar para la eliminación viral con cierto tratamiento de esterilización a efectos de garantizar la seguridad del producto. Los procesos de esterilización utilizados incluyen: un método que utiliza agentes químicos, un método que utiliza radiación ultravioleta o radiación 2   de rayos , un método que utiliza esterilización con vapor de agua, y similares. La utilización de agentes químicos puede ejercer efectos dañinos sobre el cuerpo humano causados por agentes químicos en trazas residuales que permanecen en una membrana microporosa. Un método de esterilización que utiliza radiación ultravioleta no es adecuado para la esterilización en el proceso final debido a la baja transmisividad de los rayos ultravioletas. Un método de esterilización que utiliza rayos no es fiable debido al daño por radiación causado en una membrana microporosa. Parece que la utilización de vapor de agua es el método más seguro, fiable y preferente. En este caso, se requiere que los materiales utilizados en una membrana microporosa tengan una estabilidad térmica, ya que la membrana debe tratarse mediante esterilización con vapor de agua a temperatura elevada. A efectos de evitar la adsorción de proteínas, un componente de un preparado, a una membrana microporosa, la membrana debe ser preferentemente hidrofílica. Consecuentemente, es preferente utilizar materiales de membrana que sean originalmente hidrofílicos o introducir naturaleza hidrofílica en la membrana mediante un tratamiento posterior. Sin embargo, cuando se utilizan materiales hidrofílicos, existe la posibilidad de un deterioro destacado de las propiedades mecánicas de la membrana debido al hinchamiento de la membrana con agua. Consecuentemente, es preferente preparar una membrana microporosa hidrofílica mediante la construcción en primer lugar de una estructura física de la membrana con materiales hidrofóbicos, y posteriormente la hidrofilización de la superficie de microporos de la membrana construida. En el caso de la producción industrial de derivados de plasma y productos biofarmacéuticos, es preferente utilizar una membrana que tiene una velocidad de permeación elevada para una solución que contiene sustancias fisiológicamente activas a efectos de incrementar la productividad. Sin embargo, una solución que contiene sustancias fisiológicamente activas, tales como globulina, contiene grandes cantidades de sustancias suspendidas como polímeros, tales como dímeros o más. Estas sustancias suspendidas provocan la obturación de los poros de una membrana microporosa. Como resultado, la velocidad de filtración disminuye rápidamente. Cuanto más pequeño sea el tamaño del diámetro de microporo, más aumenta de manera significativa esta tendencia. Como resultado, la resistencia a la filtración a veces aumenta rápidamente debido a la acumulación de los materiales suspendidos en una superficie de la membrana. A efectos de reducir el problema, se utiliza de forma conveniente un prefiltro con un diámetro de poro mayor para eliminar las sustancias suspendidas. Sin embargo, es difícil eliminar las sustancias suspendidas de forma completa mediante la utilización de un prefiltro. Además, dado que la utilización de dos tipos de filtros da lugar a un gasto incrementado, se necesita ansiosamente una membrana que no de lugar a la obturación en presencia de las sustancias suspendidas. El documento JP-A-7-265674 da a conocer una membrana de fluoruro de polivinilideno que se puede utilizar para la eliminación viral de una solución y se utiliza el término isotrópico en las reivindicaciones del mismo. Sin embargo, la membrana isotrópica presentaba a menudo un problema de disminución brusca en la cantidad del tratamiento debido a la obturación o acumulación de las sustancias suspendidas sobre la superficie de la membrana, ya que un líquido para el que se utiliza la membrana porosa con el objetivo de la eliminación viral contiene, en general, sustancias fisiológicamente activas y, por tanto, una variedad de sustancias... [Seguir leyendo]

1. Membrana microporosa multicapas que contiene una resina termoplástica, comprendiendo dicha membrana: una capa de estructura gruesa con una proporción de poros abiertos más elevada y una capa de estructura fina con una proporción de poros abiertos inferior, en la que dicha capa de estructura gruesa está presente, como mínimo, en una superficie de la membrana y tiene un grosor no inferior a 5,0 µm y un gradiente de la proporción de poros abiertos que disminuye de manera continua desde la superficie de la membrana hacia dicha capa de estructura fina y que tiene una proporción de poros abiertos no inferior a la proporción promedio de poros abiertos del grosor de toda la membrana + 2,0%; dicha capa de estructura fina es una capa que tiene una proporción de poros abiertos inferior a la proporción promedio de poros abiertos del grosor de toda la membrana + 2,0% y tiene un grosor no inferior al 50% del grosor de toda la membrana y que tiene una estructura homogénea en la que la proporción de poros abiertos se encuentra en el intervalo de un valor promedio de una proporción de poros abiertos de la membrana microporosa a excepción de la capa de estructura gruesa +/- 2,0% , incluyendo ambos límites; dicha capa de estructura gruesa y dicha capa de estructura fina están formadas en una pieza; y el diámetro de poro promedio de una superficie de la membrana de dicha capa de estructura gruesa no es inferior a dos veces del diámetro de poro máximo determinado mediante el método del punto de burbuja según la norma ATSM F316-86. 2. Membrana microporosa multicapas, según la reivindicación 1, en la que dicha capa de estructura gruesa está presente sólo en una cara de la superficie de la membrana. 3. Membrana microporosa multicapas, según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha resina termoplástica es una resina de fluoruro de polivinilideno. 4. Membrana microporosa multicapas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el diámetro de poro máximo determinado mediante el método del punto de burbuja es de 10 a 100 nm. 5. Membrana microporosa multicapas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha membrana es una fibra hueca. 6. Membrana microporosa multicapas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que las superficies de la membrana y la superficie interna de microporo de la misma están hidrofilizadas. 7. Método para la fabricación de una membrana microporosa multicapas, según la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas (a) (c): (a) una etapa de formación de una membrana mediante el calentamiento de una composición que comprende una resina termoplástica y un plastificante a una temperatura no inferior a la temperatura de fusión cristalino de dicha resina termoplástica para disolverlos de manera homogénea y, a continuación, la extrusión de dicha composición de una abertura de descarga; (b) una etapa de formación de una capa de estructura gruesa y una capa de estructura fina mediante el contacto de dicha membrana con un líquido no volátil que tiene una solubilidad parcial con dicha resina termoplástica, siendo dicho líquido no volátil un líquido que puede formar una solución homogénea sólo a una temperatura no inferior a 100 o C y no superior a 250 o C cuando se mezcla con dicha resina termoplástica a una concentración del 50% en peso, a una superficie de dicha membrana bajo un estado calentado a una temperatura no inferior a 100 o C y el enfriamiento de la otra superficie de dicha membrana hasta que la composición se solidifique, mientras dicha membrana se recoge a una velocidad de estirado tal que la proporción de estirado definida a continuación no es inferior a 1 y no es superior a 12: Proporción de estirado: (velocidad de estirado de la membrana)/(velocidad de descarga de la composición en la abertura de descarga); y (c) una etapa de eliminación de una parte sustancial de dicho plastificante y dicho líquido no volátil. 8. Método, según la reivindicación 7, en el que dicha resina termoplástica es una resina de fluoruro de polivinilideno. 22   9. Método, según la reivindicación 8, en el que dicho plastificante es, como mínimo, uno seleccionado del grupo que comprende ftalato de diciclohexilo, fosfato de trifenilo, fosfato de difenilcresilo y fosfato de tricresilo. 10. Método, según la reivindicación 8, en el que dicho líquido no volátil es, como mínimo, uno seleccionado del grupo que comprende ésteres de ftalato, ésteres de adipato y ésteres de sebacato, cuyas cadenas de los ésteres tienen una longitud en la cadena de carbonos no superior a 7, y ésteres de fosfato y ésteres de citrato, cuyas cadenas de los ésteres tienen una longitud en la cadena de carbonos no superior a 8. 11. Utilización de la membrana microporosa multicapas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la eliminación viral de un líquido que contiene sustancias fisiológicamente activas. 12. Método de eliminación viral de un líquido que contiene sustancias fisiológicamente activas, que comprende la utilización de la membrana microporosa multicapas, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 23   24     26