Composición farmacéutica que comprende una neurotoxina (CnT) derivada de una especie de Clostridia seleccionada del grupo que consiste en C.

botulinum, C. butyricum y C. baratii en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de congestión nasal debido a inflamación de la mucosa y a pólipos nasales, asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, enfermedad pulmonar alérgica, alergias alimentarias, dermatitis alérgica y estornudos, tos y prurito relacionados con reacciones alérgicas en un mamífero, en el que la cantidad de CnT administrada por administración está comprendida entre 0,1 y 1000 unidades por administración.

Neurotoxina clostridial para su uso en el tratamiento de congestión nasal Campo de la invención Se describe un procedimiento para bloquear o reducir una reacción fisiológica en un mamífero contra la interacción de anticuerpos de IgE presentes en dicho mamífero después de ponerse en contacto con el correspondiente antígeno, administrando a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una neurotoxina (CnT) derivada de Clostridia sp.

Más exactamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una neurotoxina (CnT) derivada de una especie de Clostridia seleccionada del grupo que consiste en C. botulinum, C. butyricum y C. baratii en una cantidad terapéutica eficaz, para su uso en el tratamiento de congestión nasal debido a inflamación de la mucosa y a pólipos nasales, asma, rinitis alérgica, sinusitis, enfermedad pulmonar alérgica, alergias alimentarias, dermatitis alérgica y estornudo, tos y escozor relacionados con reacciones alérgicas en un mamífero, en la que la cantidad de CnT administrada es entre 0, 1 y 1.000 unidades por administración.

Antecedentes de la invención

En presente solicitud se hace referencia a diversas publicaciones entre paréntesis o como nota a pié de página.

Introducción La reacción fisiológica en un mamífero contra la interacción de anticuerpos de IgE presentes en dicho mamífero después de ponerse en contacto con el correspondiente antígeno generalmente se denomina alergia. Se cree que la respuesta alérgica se desarrolla para combatir infecciones con parásitos. Dado que las infecciones parasitarias son poco frecuentes en países industrializados este mecanismo se hace patológico en algunos individuos susceptibles (atópicos) . Es característico de las alergias que el antígeno, denominado también alérgeno, sea normalmente inocuo, y que la reacción corporal sea inapropiada.

Las reacciones alérgicas pueden implicar todos los tejidos corporales pero son más prominentes en las barreras con el medio externo: vías respiratorias, ojos, tracto gastrointestinal y piel. En la nariz las afecciones se conocen como rinitis alérgica (alergia al polen) , asma alérgica en pulmones, alergias alimentarias en el tracto GI e hipersensibilidad alérgica (habones) o dermatitis en la piel. La anafilaxis se refiere a la reacción sistémica que se produce cuando un alérgeno se introduce directamente en la circulación, tal y como ocurre con la inyección de fármacos y picaduras de insectos. Se produce una reacción masiva de fase temprana en todo el cuerpo. Los síntomas incluyen inflamación e hipotensión extendida de las vías respiratorias que pueden ser letales.

Cada año más de 50 millones de americanos padecen enfermedades alérgicas, lo que supone anualmente un coste de 18 mil millones de $ al sistema de asistencia sanitario (American Academy of Allergy, Asthma and Inmunology (AAAAI) . The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders, 19962001) .

De manera alarmante, en los Estados Unidos, la frecuencia y la gravedad de los trastornos alérgicos ha aumentado rápidamente en los últimos veinte años, de manera que se necesitan nuevas terapias para estas afecciones.

Se estima que 15 millones de americanos, o el 6, 4% de la población, padecieron asma, siendo niños 5 millones. Los niños representan 4, 8 millones de americanos con asma. Cada año, 1, 8 millones de visitas de urgencia son por asma, aproximadamente 500.000 americanos requieren hospitalización y más de 5.000 mueren debido a esta enfermedad. Aunque la muerte por asma es poco frecuente, a aumentado significativamente durante las dos últimas décadas. Desde 1975-1979, el índice de mortalidad fue de 8, 2 por 100.000 personas. Este índice aumentó en 19931995 a 17, 9 por 100.000. En 1994, el asma ha supuesto un coste estimado, para la economía de los Estados Unidos, de 10, 7 mil millones de $, incluyendo costes directos sanitarios por 6, 1 mil millones de $ y costes indirectos, tales como bajas laborales, por 4, 6 mil millones de $.

Cada año, solo por rinitis alérgica , se atribuyen aproximadamente 16, 7 mil millones de visitas al consultorio médico (CDC. Fast Stats A-Z, Vital and Health Statistics, Series 10, no. 13. 1999) .

Una afección relacionada, la sinusitis crónica, es la enfermedad crónica más normalmente declarada, que afecta a un porcentaje de 12, 6 personas (aproximadamente 38 millones) en los Estados Unidos en 1996. Otra afección relacionada, la otitis serosa media, es la afección más común en niños que requiere visita médica en consultorio.

La dermatitis atópica es una de las enfermedades cutáneas más comunes, particularmente en bebes y niños. La frecuencia estimada en los Estados Unidos es del 9 por ciento1 Rudikoff D y Lebwohl M. "Atopic dermatitis". Lancet 351 (9117) : 1715-21. 19981.

Los expertos estiman que la alergia alimentaria se produce en el 8 por ciento de niños de 6 años de edad o menores y en el 1 al 2 por ciento de los adultos, Sampson HA. en Allergy, Principles and Practice, 5ª Ed., E. Middleton y col, ed. Mosby, St. Louis, pág. 1162. 1998ii.

Patofisiología de la alergia La alergia es una dolencia que afecta a millones de individuos en todo el mundo. Intentos realizados para insensibilizar a un individuo contra un material que produce una respuesta alérgica (en lo sucesivo en el presente documento denominado "alérgeno") por inyección de dosificaciones medidas del alérgeno hasta ahora han fracasado para conseguir el alivio completo de la reproducibilidad de los síntomas alérgicos en todos los individuos alérgicos. Una respuesta alérgica es un término utilizado en la técnica y posee un significado bien definido. Dentro del contexto de la presente invención, una respuesta alérgica o reagénica incluye, en particular, al menos una de las siguientes características 1.) producción de un anormalmente alto de IgE en el suero de un individuo, 2.) interacción inmunológica entre un alérgeno, una IgE de un individuo y liberación de histaminas derivadas de leucocitos, 3.) producción de habones, exantemas, ronchas y eritema y manifestaciones dermatológicas de hipersensibilidad similares y 4.) anafilaxis.

Una respuesta alérgica es un estado de hipersensibilidad en el que se induce una respuesta inmune exagerada por la exposición a un antígeno o alérgeno particular. Las reacciones de hipersensibilidad pueden clasificarse como inmediatas o retardadas. La hipersensibilidad inmediata o de tipo I (o respuesta anafiláctica) es una reacción alérgica que se desarrolla muy rápidamente, es decir, en segundos o minutos de exposición del paciente al alérgeno causante y está mediada por anticuerpos IgE producidos por linfocitos B. En pacientes no alérgicos, no hay anticuerpos IgE de relevancia clínica. Sin embargo, en una persona que padece enfermedades alérgicas, los anticuerpos IgE median la hipersensibilidad inmediata sensibilizando a mastocitos que son abundantes en la piel, membranas oculares, nariz y boca y en el tracto respiratorio e intestinos.

La IgE secretada de linfocitos B activados puede atacar a receptores de Fc localizados en la superficie de mastocitos y granulocitos basófilos, que contienen numerosos gránulos citoplásmicos compactados con mediadores químicos, por ejemplo, histamina (J. Klein, "Immunology", Blackwell Sci. Pub., Londres, 1990; E. Benjamini & S. Leskowitz, "Immunology", Wiley-Liss, N.Y. 1991) . Este receptor se une a la IgE en circulación con una afinidad muy alta y la conserva en la superficie del mastocito durante periodos de tiempo prolongados. La activación se consigue uniendo un alérgeno simultáneamente con más de una molécula polivalente de IgE unida al receptor de Fc. Este "entrecruzamiento" de al menos dos moléculas de IgE unidas en la superficie lleva a las proteínas receptoras Fc en estrecha asociación entre sí en el plano de la membrana plasmática del mastocito. Cuando la IgE unida se pone en contacto con el alérgeno apropiado, el mastocito se activa. Como resultado de esta proximidad, se activan las quinasas asociadas con estos receptores. Inician la segunda cascada mensajera, que da como resultado la fusión de los gránulos con la membrana de la superficie celular, lo que conduce a la exocitosis del contenido de los gránulos, tal como histamina, citocinas y leucotrienos en los tejidos circundantes y la inducción conjunta de síntomas alérgicos. La actividad de estas sustancias es la responsable de los síntomas clínicos típicos de la hipersensibilidad inmediata. Estas incluyen contracción del... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una neurotoxina (CnT) derivada de una especie de Clostridia seleccionada del grupo que consiste en C. botulinum, C. butyricum y C. baratii en una cantidad terapéuticamente eficaz para su uso en el tratamiento de congestión nasal debido a inflamación de la mucosa y a pólipos nasales, asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, enfermedad pulmonar alérgica, alergias alimentarias, dermatitis alérgica y estornudos, tos y prurito relacionados con reacciones alérgicas en un mamífero, en el que la cantidad de CnT administrada por administración está comprendida entre 0, 1 y 1000 unidades por administración.

2. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la neurotoxina deriva de C. botulinum.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la neurotoxina (BoNT) derivada de C. botulinum deriva de los serotipos A, B, C1, D, E, F y G.

4. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende parches absorbentes en los que se absorbe la CnT.

5. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende un vehículo biodegradable que contiene la CnT.

6. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición que contiene la CnT es inyectable o dispersable como una nebulización acuosa inhalable que la contiene o está contenida en supositorios que la contienen.

7. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la enfermedad pulmonar se selecciona del grupo que consiste en bronquitis, enfisema y asma hiperreactivo.

8. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de CnT administrada por administración está comprendida entre 1 y 100 unidades por administración.

9. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 8, para aplicación nasal y/o aplicación en el ganglio esfenopalatino.

10. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 9, en la que el mamífero es preferentemente un miembro de H. sapiens.

11. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad de CnT administrada por administración está comprendida entre 1 y 20 unidades por administración.

12. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de la sinusitis y del asma.