Método para obtener una sal interna de hidróxido de 3-carboxi-N,N,N-trimetil-1-propanaminio de gran pureza.

Un método para obtener la sal interna del hidróxido de 3-carboxi-N,

N, N-trimetil-l-propanaminio a partir de la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico por hidrólisis básica, caracterizado porque se purifica el producto final de los compuestos inorgánicos saturando su solución en un alcohol con un anhídrido de ácido gaseoso y se separan las sales inorgánicas por métodos ya conocidos de separación de precipitados.

Método para obtener una sal interna del hidróxido de 3-carboxi-N, N, N-trimetil-1-propanaminio de gran pureza.

La presente invención se refiere a la obtención de un compuesto farmacológicamente activo, a saber la sal interna del hidróxido de 3-carboxi-N, N, N-trimetil-1-propanaminio o gamma-butirobetaína (abreviado a continuación por: GBB) , número CAS 407-64-7.

La GBB es conocida como producto previo de síntesis de la carnitina o de la biosíntesis de la vitamina B1 en el organismo (Ch.J. Rebouche, J. Nutr. 113, 1906-1913, 1983) , que se emplea como complemento dietético para prevenir el déficit de carnitina (Nutrition Reviews 36, 10, 308-309, 1978) ; US 5, 030, 458) o como agente farmacológicamente activo para tratar el síndrome del déficit de carnitina (US 4, 382, 092) .

En 1973, Engel y Angelini (Science 179, 899-902) describieron el síndrome del déficit de carnitina y descubrieron que el déficit de carnitina en el organismo conduce a miopatías. Posteriormente la investigación ha demostrado que la GBB posee además otras propiedades farmacológicas importantes, por ejemplo la estimulación de la producción de anticuerpos (US 5, 569, 457) , la actividad de neutralización de radicales hidroxi (US 5, 965, 615) , etc.

Dado que la prevención del déficit de carnitina requiere administrar grandes dosis de la GBB (hasta 20 mg/kg al día) , es importante desarrollar métodos convenientes y eficaces de producción de esta sustancia con un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable (del 99, 5 % y superior) .

Se conoce ya un gran número de métodos de obtención de la GBB. Se basan en el intercambio de halógeno de los ésteres de los ácidos gamma-halobutíricos con trimetilamina o en metilar el ácido gamma-aminobutírico o el ácido gamma-dimetilaminobutírico. El tercer grupo de métodos de producción de la GBB se basa en la deshidratación de la carnitina y posterior hidrogenación (Can. J. Chem. 54, 3310-3311, 1976; Synthesis, 468, 1981) .

De modo lamentable, la mayoría de síntesis conocidas del GBB proporcionan sales de la GBB y no la forma hidratada. Sin embargo, la producción de la GBB de gran pureza es esencial para el desarrollo de formulaciones parenterales, ya que las sales de la GBB, en especial con impurezas de tipo éster, no son apropiadas para la fabricación de formulaciones parenterales. Esto se debe a la toxicidad de los ésteres de la GBB, comparable con la de la acetilcolina. La recristalización de las sales de la GBB en alcoholes siempre va acompañada de la formación de un éster muy tóxico de la GBB. Nótese además que los aspectos de pureza de las sales de la GBB no se han abordado de modo adecuado en la bibliografía técnica.

Un método, propuesto por L. Andersom, Th. Kuehler y M. Nilsson (Synthesis, 46, 1981) para obtener el clorhidrato de la GBB destinado a aplicaciones de biotecnología, se basa en metilar el ácido N, N-dimetilaminobutírico con la O-metil-N, N-diciclohexilisourea. Lamentablemente, la descomposición del compuesto intermedio de la GBB se realiza con ácido clorhídrico, por consiguiente, la GBB, que se produce en rendimientos considerables (68-78%) , se aísla solamente en forma de clorhidrato. Un inconveniente de este método es el precio del agente alquilante, que tiene que obtenerse especialmente a partir de la N, N-diciclohexilcarbodiimida. Otro inconveniente se debe al uso de un exceso del 10% del agente alquilante, lo cual acarrea problemas adicionales a la realización industrial, relacionados con la utilización de los productos residuales. Un método para producir el ácido gamma-N, N-dimetilaminobutírico a partir de la N-metilpirrolidona no es eficiente. El rendimiento total a partir de la N-metilpirrolidona en este proceso se sitúa en torno al 41 %, lo cual no es satisfactorio. El principal problema de recurrir a esta estrategia continúa siendo el hecho de que la purificación de la GBB en forma de clorhidrato por cristalización en etanol absoluto no es viable en la práctica por la formación de la pequeña impureza muy tóxica, el éster de etilo de la GBB, durante el proceso de cristalización. Se ha propuesto, pues, una estrategia alternativa, basada en la cristalización de este producto en dimetilformamida. Pero hay que tener en cuenta que la dimetilformamida es un disolvente de punto de ebullición elevado y su eliminación de la oclusión en los cristales hasta un nivel aceptable para las formulaciones parenterales constituye un proceso difícil y costoso.

Se ha descrito un método para obtener la GBB a partir del gamma-dimetilaminobutirato de isobutilo (Plant. Physiol. 84, 781, 1987; Coll. Czech. Chem. Comm. 2, 712, 1930) , a partir del ácido gamma-dimetilaminobutírico, cloruro de acetilo e isobutanol. La cuaternización del grupo dimetilamino se realiza en este método con yoduro de metilo en presencia de hidrogenocarbonato potásico en solución metanólica. Después se extrae el yoduro del trimetilaminiobutirato de isobutilo con cloroformo y se hidroliza con ácido clorhídrico, separando los compuestos inorgánicos con Ag2O y una resina de intercambio iónico. Este proceso no es viable para la práctica industrial porque es largo, costoso e ineficiente.

Otro método para producir la GBB a partir del ácido gamma-aminobutírico (Zeitschr. f. Biol. 86, 187, 1927) consiste en la metilación con sulfato de dimetilo. Sin embargo no queda claro el modo de obtener la GBB hidratada de gran pureza a partir de las sales producidas en este proceso.

Otro método de obtención de la GBB (EP 284292) consiste en alquilar dos equivalentes de trimetilamina con un éster de ácido gamma-bromobutírico en acetona y posterior hidrólisis del bromuro del trimetilaminiobutanoato de etilo a un pH de 12-12, 5 con un exceso de hidróxido potásico en etanol acuoso. La obtención de la GBB requiere 3-4 Lamentablemente no se describe la purificación del producto final y este no se caracteriza. El producto empleado para síntesis posteriores se describe como bastante soluble en cloroformo (220, 3 gramos de producto se disuelven en 300 gramos de cloroformo) . Conviene notar que los hidratos de la GBB son prácticamente insolubles en cloroformo. La aplicación de este método de obtención de la GBB de nivel de pureza farmacéutico es complicada por otro hecho, a saber, la separación del KBr por filtración de la solución metanólica de la GBB no permite conseguir la separación completa del KBr.

Aksnes y col. (J. Chem. Soc., 103, 1959) han descrito la obtención del éster metílico de la GBB en un rendimiento bajo, del 20%, por ebullición del gamma-clorobutirato de metilo con trimetilamina en alcohol. Este compuesto intermedio puede considerarse como el eslabón más conveniente para la obtención de la GBB dihidratada. Sin embargo, el bajo rendimiento de este proceso complica su adopción para la producción industrial.

Un esquema similar para producir la GBB se ha propuesto en la patente US 5, 087, 745, que se toma como referencia de nuestra invención. Según este documento, en un autoclave se alquila la trimetilamina con el éster del ácido gamma-clorobutírico en etanol a presión, se hidroliza el éster con NaOH del 30% y se separa la mayor parte del NaCl por filtración, el resto se elimina por electrodiálisis. El rendimiento calculado de este proceso (sin la recuperación del producto ni la purificación) es del 80% y se dice que el producto final tiene una pureza del 99, 5%. Sin embargo, la purificación y la cristalización no se describen y el rendimiento en producto se calcula después de la deshidratación total de la GBB.

El principal inconveniente de este proceso es que la recuperación de la GBB en forma de sal interna (ya sea monohidratada, ya sea dihidratada) y la purificación por electrodiálisis no pueden realizarse con el equipo estándar de las industrias químicas, ya que la electrodiálisis requiere un equipo especial y la extrapolación (escalado) de la producción requiere realizar ajustes experimentales de los parámetros de la electrodiálisis, por ejemplo la densidad de corriente y el caudal, las membranas quedan agotadas rápidamente y plantean problemas técnicos en el momento de reemplazarlas, los electrodos son de materiales especiales (titanio recubierto con platino) . De forma concomitante con la electrólisis del agua pueden producirse gases explosivos, hay que pensar que este escenario es posible.

Por lo tanto, la finalidad de la presente invención es desarrollar un método de obtención de la sal interna de la GBB a partir de las sales formadas a través de los ésteres de ácidos gamma-halobutíricos,... [Seguir leyendo]

1. Un método para obtener la sal interna del hidróxido de 3-carboxi-N, N, N-trimetil-l-propanaminio a partir de la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico por hidrólisis básica, caracterizado porque se purifica el producto final de los compuestos inorgánicos saturando su solución en un alcohol con un anhídrido de ácido gaseoso y se separan las sales inorgánicas por métodos ya conocidos de separación de precipitados.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico es una sal haluro.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico es una sal metilsulfato.

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico es una sal tosilato.

5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico es una sal éster de metilo.

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico es una sal éster de etilo.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del éster del ácido 3-trimetilaminiobutanoico es una sal éster de bencilo.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de la hidrólisis básica se elige entre el grupo formado por los óxidos, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de sodio, potasio, litio, cesio, calcio o magnesio y mezclas de los mismos.

9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea el agente básico en una proporción molar del 1, 05 al 3, 15 con respecto a dicha sal de éster.

10. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el agente básico es el hidróxido potásico.

11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el agente básico es el hidróxido sódico.

12. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el agente básico es una mezcla de hidróxido potásico y carbonato potásico.

13. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol se elige entre el grupo formado por el metanol, etanol y propanol-2.

14. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el anhídrido de ácido es el dióxido de carbono.

15. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el anhídrido de ácido es el dióxido de azufre.