Un método para preparar un material polimérico reticulado resistente a la oxidación que comprende:

a) mezclar un material polimérico con un antioxidante,

b) consolidar el material polimérico mezclado con antioxidante, formando de este modo un materialpolimérico resistente a la oxidación;

c) extraer o eluir el antioxidante de las regiones superficiales del material polimérico resistente a laoxidación, evitando de este modo o minimizando la elución in vivo del antioxidante; e

d) irradiar el material polimérico resistente a la oxidación consolidado con radiación ionizante, formando deeste modo un material polimérico reticulado resistente a la oxidación.

Métodos para la preparación de materiales poliméricos reticulados resistentes a la oxidación La presente solicitud reivindica prioridad sobre las Solicitudes de EE.UU. de Nos de Serie 60/886.527, expedida el 25 de enero de 2007; 60/889.037, expedida el 9 de febrero de 2007; y 60/892.346, expedida el 1 de marzo de 2007.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar materiales poliméricos reticulados resistentes a la oxidación que contienen antioxidantes y a evitar o minimizar la evolución in vivo del antioxidante a partir de los materiales poliméricos que contienen antioxidante. También se proporcionan métodos de impurificación de materiales poliméricos con un control espacial de distribución de antioxidante y/o con un control espacial de reticulación, y métodos de extracción de antioxidantes a partir de los materiales poliméricos que contienen antioxidante, y materiales que se pueden usar con los mismos.

Antecedentes de la invención

El material polimérico, tal como polietileno de peso molecular ultra-elevado (UHMWPE) , se usa en las aplicaciones de soporte de carga. En humanos, se puede usar en prótesis articulares totales. Se ha comprobado que, durante años, el uso de componentes de polietileno compromete la longevidad y el rendimiento de las articulaciones totales a largo plazo. Se ha comprobado que reticulación por radiación reduce la tasa de uso de polietileno y de este modo amplía la longevidad total de las reconstrucciones articulares totales. La reticulación por radiación también genera radicales libres residuales, que se sabe provocan la oxidación y fisuración a largo plazo. Por tanto, resulta crucial bien eliminar o bien estabilizar los radicales libres de manera que se evite o minimice la oxidación nociva. Merrill et al. han descrito un método de eliminación de radicales libres a través de irradiación y fusión (véase la patente de EE.UU. Nº. 5.879.400) . Este es un método aceptable y ampliamente usado: no obstante, dicho tipo de fusión también reduce la cristalinidad del polietileno y, de este modo, afecta a sus propiedades mecánicas y de fatiga (véase Oral et al., Biometerials, 27: 917-925 (2006) ) .

Otros métodos que evitan la fusión tras la irradiación es el descrito, entre otros, por Muratoglu y Spiegelberg (véase la Solicitud de EE.UU. Nº. de Serie 10/757.551, expedida el 15 de enero, 2004; el documento US 2004/0156879) . Estos métodos usan un anti-oxidante, tal como a-tocoferol, para estabilizar los radicales libres en el material polimérico irradiado y evitar la oxidación a largo plazo. De acuerdo con determinadas realizaciones de esos métodos, se puede incorporar a-tocoferol al material polimérico tras la irradiación a través del contacto y difusión.

Se puede usar a-tocoferol para reducir o eliminar la actividad de los radicales libres residuales en UHMWPE irradiado con el fin de evitar la oxidación. Se puede conseguir la incorporación de a-tocoferol a UHMWPE irradiado a través bien de la mezcla de a-tocoferol con el polvo de UHWPE antes de la consolidación o mediante difusión del atocoferol en el interior de UHMWPE tras la consolidación del polvo, mostrándose ambos en la solicitud de EE.UU. de Nº. de Serie 10/757.551. La última se puede llevar a cabo una vez que se irradiado el UHMWPE consolidado. Debido a que la radiación produce la reticulación de UHMWPE y, de este modo, aumenta su resistencia al desgaste, puede resultar beneficioso irradiar el UHMWPE consolidado en su estado virgen sin que existe nada de a-tocoferol presente. Por otra parte, se ha comprobado que la reticulación disminuye determinadas propiedades mecánicas y de resistencia a la fatiga de UNHWPE (véase Oral et al., Mechanims of decrease in fatigue crack propagation resistance in irradiated and melted UHMWPE, Biomaterials, 27 (2006) , 917-925) . El desgaste de UHMWPE en la artroplastica articular es un fenómeno superficial mientras que la resistencia a la propagación de fisuras por fatiga es en gran medida una propiedad del volumen en lugar de la superficie. Por tanto, UHMWPE con elevada reticulación sobre la superficie y menos reticulación en el volumen puede resultar beneficios como alternativa de soporte en la artroplastia articular. Oral et al (Characterization of irradiated blends of a-tocoferol y UHMWPE, Biomaterials, 26 (2005) 66576663) han mostrado que cuando está presente en UHMWPE, a-tocoferol reduce la eficacia de reticulación del polímero durante la irradiación. El control espacial de la concentración de vitamina E seguido de irradiación puede también controlar espacialmente la reticulación. Puede resultar deseable añadir a-tocoferol tras la reticulación por irradiación si se desea una reticulación elevada y que es posible mediante difusión de a-tocoferol en el interior del UHMWPE irradiado y consolidado. Se ha comentado la difusión y la profundidad de penetración en UHMWPE irradiado. Muratoglu et al (véase la Solicitud de EE.UU. Nº. de Serie 10/757.551, expedida el 15 de enero, 2004; el documento US 2004/0156879) describieron, entre otras cosas, la impurificación a temperatura elevada y/o etapas de atemperado para aumentar la profundidad de penetración del a-tocoferol en el interior de UHMWPE irradiado. Muratoglu et al. (véase la Solicitud Provisional de EE.UU. Nº. Serie 60/709.795, expedida el 22 de agosto de 2005) , describieron el atemperado en dióxido de carbono supercrítico para aumentar la profundidad de penetración de atocoferol en el interior de UHMWPE irradiado. Los implantes médicos de UHMWPE pueden presentar un espesor de hasta 30 mm y en ocasiones mayor. No obstante, la penetración de dicho implantes de gran tamaño con a-tocoferol mediante difusión puede durar un tiempo prolongado. De igual forma, en algunas realizaciones, es preferible difundir a-tocoferol en el interior de la preforma de UHMWPE irradiado y posteriormente maquinizar esa preforma para obtener el implante deseado. La preforma tiene que ser más grande que el implante y por tanto el mecanismo de difusión para a-tocoferol aumenta.

Con frecuencia, se observa un problema similar con los componentes de polietileno que se fabrican con una pieza de metal integral. Con frecuencia, la pieza de metal es porosa para permitir la increscencia ósea para la fijación del implante. En otros, la pieza de metal es no porosa y se puede usar para aumentar la integridad estructural de la pieza de polietileno. Por tanto, en la presencia de una pieza metálica integral la difusión de a-tocoferol bien se ralentiza cerca de la superficie cubierta con los metales porosos o bien queda inhibida en las proximidades de la superficie cubierta por la placa metálica no porosa o el vástago.

Puede resultar beneficioso disponer de a-tocoferol presente a lo largo de todo el producto polimérico con el fin de estabilizar todos los radicales libres y evitar la oxidación a largo plazo inducida por los cambios en las propiedades mecánicas.

Con el fin de eliminar los radicales libres, se pueden usar varios métodos tales como fusión (véase Muratoglu et al., Solicitud de EE.UU. Nº. Serie 10/757.551) , deformación mecánica y recuperación (véase Muratoglu et al., Solicitud de EE.UU. Nº. Serie 11/030.115) o cristalización a presión elevada (véase Muratoglu et al., Solicitud de EE.UU. Nº. Serie 10/597.652) .

Con el fin de aumentar la resistencia de UHMWPE, se ha propuesto la cristalización a presión elevada (HPC) de UHMWPE. (Véase Bistolli et al., Transactions of the Orthopaedic Research Society, 2005, 240; Oral et al., Transactions of the Orthopaedic Research Society, 2005, p. 988; Muratoglu et al., Solicitud de EE.UU. Provisional Nº. 60/541.073, expedida el 3 de febrero de 2004; y PCT/US2005/003305, expedida el 3 de febrero de 2005) . La cristalización a presión elevada de GUR1050 UHMWPE no irradiada por encima de 160 MPa dio lugar a UHMWPE aproximadamente 70 % cristalino, en comparación con 50-60 % de UHMWOPE convencional. Esto es debido a una transición de fase de los cristales de UHMWPE desde la fase ortorrómbica hasta hexagonal a temperaturas elevadas y presiones como se han comentado anteriormente. En la fase hexagonal el crecimiento de los cristales hasta tamaño más grandes y la cristalinidad aumenta (véase Bassett et al., J. Appl. Phys., 1974, 45 (10) , p. 4146-4150) .

Puede resultar ventajoso tener a-tocoferol presente en todos o en parte del producto polimérico con el fin de estabilizar todos los radicales libres y evitar la oxidación a largo plazo inducida por cambios en las propiedades mecánicas. También puede resultar ventajoso disponer de un implante médico o cualquiera de sus componentes poliméricos, impurificado... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un material polimérico reticulado resistente a la oxidación que comprende:

a) mezclar un material polimérico con un antioxidante, b) consolidar el material polimérico mezclado con antioxidante, formando de este modo un material polimérico resistente a la oxidación; c) extraer o eluir el antioxidante de las regiones superficiales del material polimérico resistente a la oxidación, evitando de este modo o minimizando la elución in vivo del antioxidante; e d) irradiar el material polimérico resistente a la oxidación consolidado con radiación ionizante, formando de este modo un material polimérico reticulado resistente a la oxidación.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el antioxidante es alfa-o delta-tocoferol, galatos de propilo, octilo o dedocilo, ácidos láctico, cítrico o tartárico, o cualquiera de sus sales, ortofosfatos o acetato de tocoferol.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el antioxidante es vitamina E.

4. El método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el material polimérico resistente a la oxidación se impurifica de manera adicional con un antioxidante o una mezcla de antioxidantes por medio de difusión a una temperatura por debajo o por encima del punto de fusión del material polimérico resistente a la oxidación e irradiado.

5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosificación de radiación se encuentra entre 25 kGy y 1000 kGy.

6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la irradiación se lleva a cabo a una temperatura de 40 ºC, 75 ºC, 100 ºC, 110 ºC, 120 ºC, 130 ºC o 135 ºC.

7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico resistente a la oxidación se cristaliza de manera adicional a presión elevada por medio de las etapas que comprenden:

a) calentar hasta por encima del punto de fusión del material polimérico resistente a la oxidación; b) presurizar el material polimérico caliente hasta al menos 0, 001-1000 MPa, c) mantener a esta presión y temperatura; d) enfriar por debajo del punto de fusión del material polimérico resistente a la oxidación bajo presión; y e) liberar la presión hasta aproximadamente presión ambiental.

8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico resistente a la oxidación se cristaliza de manera adicional a presión elevada por medio de las etapas que comprenden:

a) presurizar el material polimérico resistente a la oxidación hasta al menos 0, 001-1000 MPa; b) calentar el material polimérico presurizado por debajo del punto de fusión del material polimérico presurizado; c) mantener a esta presión y temperatura; d) enfriar por debajo del punto de fusión del material polimérico resistente a la oxidación bajo presión; y e) liberar la presión hasta aproximadamente presión ambiental.

9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico consolidado es sometido a maquinizado para formar una preforma de implante médico o un implante médico y el antioxidante se extrae o se eluye a partir de las regiones superficiales de la preforma de implante médico o implante médico, envasándose la preforma de implante médico o implante médico y esterilizándose, por medio de radiación ionizante o esterilización con gas, formando de este modo una preforma de implante médico reticulado y estéril o implante médico.

10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico es una poliolefina, un polipropileno, una poliamida, una cetona de poliéter, un hidrogel o una de sus mezclas.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la poliolefina se escoge entre el grupo que consiste en polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polietileno lineal de baja densidad, polietileno de peso molecular ultra-elevado (UHMWPE) y una de sus mezclas.

12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material polimérico es polvo de resina polimérica, escamas poliméricas, partículas poliméricas o una de sus mezclas.

13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antioxidante se somete a extracción o se eluye poniendo en contacto el material polimérico consolidado con un disolvente.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el disolvente es un disolvente hidrófobo; un alcohol; o una disolución acuosa en la que el antioxidante es soluble.