Implante dental y procedimiento para su fabricación.

Implante dental que presenta un recubrimiento al menos por zonas en áreas superficiales que en el estado implantado se encuentran al menos indirectamente en contacto con tejido duro y/o blando,

que contiene tanto un amino-bisfosfonato de fórmula general (H2O3P) -C (X) (Y) - (PO3H2) (I)

en la que X se selecciona de H, OH, Cl, F o de un grupo metilo Y es un grupo alquilo C1 - C7 lineal sustituido con NH2, N (CH3) 2, NH (CH3), N (CH3) 3, piridinilo o imidazolilo, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, como al menos un componente anfífilo que está en forma de un carboxilato de alquilo C10-C20 lineal no sustituido o una mezcla de los mismos o sulfato de alquilo, y/o un componente polimérico iónico soluble en agua con grupos aniónicos libres en forma de un derivado carboxilado, carboximetilado, sulfatado o fosforilado de polisacáridos naturales, presentándose en el recubrimiento el amino-bisfosfonato y el componente anfífilos o el bisfosfonato y el componente polimérico iónico soluble en agua como sal mixta con baja solubilidad en agua, encontrándose el recubrimiento sin vehículo adicional o portador adicional.

Implante dental y procedimiento para su fabricación Campo técnico La presente invención se refiere a un implante dental que presenta un recubrimiento al menos por zonas en áreas superficiales que en el estado implantado se encuentran en contacto con tejido duro y/o blando.

Estado de la técnica Las partes heridas o dañadas del tejido duro y/o blando del cuerpo humano se regeneran del mejor modo usándose tejido duro y/o blando del propio cuerpo. Por diversos motivos esto no es siempre posible y, por lo tanto, en muchos casos se usa material sintético como material de sustitución temporal (biodegradable o que puede retirarse después de la operación) o permanente.

Actualmente se usan los más diversos implantes para la introducción en tejido duro y/o blando. Entre los pequeños implantes que se usan clínicamente de manera satisfactoria desde hace muchos años figuran los implantes dentales que se introducen en la mandíbula para colocar dientes artificiales o prótesis.

Para el anclaje de los implantes y la compatibilidad de los implantes en la superficie de contacto de la superficie del implante / tejido adyacente, tiene una gran importancia la superficie del implante dental. Mediante un cambio de la superficie del implante dental puede acelerarse el proceso de curación.

Para el tratamiento de la superficie y la estructuración de la superficie se usan los más diversos métodos, véase por ejemplo Titanium in Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Applications Series: Engineering Materials, (Brunette, D.M.; Tengvall, P.; Textor, M.; Thomsen, P. (Eds.) ) ; y las referencias citadas en el mismo.

Está bien establecido por ejemplo el aumento de la rugosidad (para muchos véase Titanium in Medicine, Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Applications Series: Engineering Materials, (Brunette, D.M.; Tengvall, P.; Textor, M.; Thomsen, P. (Eds.) ) .

Además existen trabajos que describen la modificación química de superficies de implante dental para lograr una mejor conexión del hueso a la superficie del implante dental (por ejemplo D. Buser, N. Broggini, M. Wieland, R. Schenk, A. Denzer, D. Cochran, B. Hoffmann, A. Lussi, S. Steinemann, J.Dent.Res. 83 (7) : 529-533, 2004) .

Planteamientos más recientes son modificaciones farmacéuticas de la superficie para acelerar la osteointegración del implante dental y/o promover o estimular la regeneración del tejido duro y/o blando circundante, por ejemplo con factores de crecimiento.

Otros grupos de medicamentos interesantes para la modificación farmacéutica de la superficie son productos farmacéuticos que se han desarrollado para el tratamiento sistémico de la osteoporosis, tales como por ejemplo calcitonina, ranelato de estroncio y distintos bisfosfonatos.

Los bisfosfonatos pueden concebirse como análogos estructurales del pirofosfato en los que el grupo P-O-P está sustituido por un grupo P-C-P enzimáticamente estable. Mediante sustitución de los átomos de hidrógeno en el átomo de C del grupo P-C-P puede accederse a bisfosfonatos con elementos estructurales y propiedades diferentes. Bisfosfonatos conocidos, autorizados para la aplicación clínica, son por ejemplo ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido clodrónico o ácido etidrónico. En la Medicina se han establecido bisfosfonatos para el tratamiento de osteopatías metabólicas, especialmente hipercalcemias asociadas con tumores, metástasis óseas osteolíticas así como osteoporosis inducidas por glucocorticoides y tras la menopausia. En función de su estructura, los bisfosfonatos conocidos se diferencian en parte claramente en su eficacia terapéutica. Presentan un elevado efecto terapéutico especialmente aquellos bisfosfonatos que en la unidad estructural presentan entre los dos átomos de fósforo una función amino. En lo siguiente estos compuestos se denominan como amino-bisfosfonatos.

El efecto farmacológico de los bisfosfonatos se basa en una alta afinidad hacia las estructuras de fosfato de calcio de la superficie ósea, a consecuencia de lo cual se inhiben las células que degradan los huesos (osteoclastos) , lo que lleva a una disminución de la reabsorción ósea y al mismo tiempo a una reactivación de las células que generan los huesos (osteoblastos) . Debido a la farmacocinética especial de los bisfosfonatos ha de preferirse una terapia local a la administración sistémica.

Basándose en este estado de conocimiento, en los últimos años se han realizado numerosas investigaciones, en las que se investigaron la inmovilización de bisfosfonatos seleccionados en implantes de tejido duro así como su repercusión sobre el crecimiento interno del implante respectivo.

De este modo, por ejemplo en el documento US 5.733.564, se describió el recubrimiento de materiales (endoprótesis, tornillos, clavos, etc.) con disoluciones acuosas de bisfosfonato con el objetivo de acelerar la reconstitución ósea alrededor del implante. La mala adherencia de los bisfosfonatos a las superficies metálicas y su solubilidad en agua representan sin embargo una desventaja de este modo de proceder.

Yoshinari y col. (Biomaterials 23 (2002) , 2879-2885) mostraron, por medio de estudios in vivo, que los implantes dentales de titanio puro recubiertos con fosfato de calcio que se impregnaron con una disolución acuosa de pamidronato, presentan una osteogénesis mejorada en la superficie del implante dental, en relación a los implantes no impregnados con pamidronato. Debido a la alta afinidad de los bisfosfonatos hacia sustratos que contienen iones calcio, las superficies de fosfato de calcio representan un posible sustrato para la inmovilización de bisfosfonatos, dado que sobre estas superficies se da la biodisponibilidad de los bisfosfonatos y por lo tanto su eficacia terapéutica mediante interacción con iones calcio en mayor medida que sobre superficies libres de iones calcio en su mayor parte.

El documento WO-A-02/04038 describe una variante adicional de la inmovilización de bisfosfonatos en recubrimientos que contienen hidroxiapatita de implantes óseos. Dado que los implantes metálicos desempeñan un papel dominante en el campo del tejido duro y, por otro lado, un recubrimiento de fosfato de calcio de superficies metálicas conlleva elevados gastos de fabricación, en los últimos tiempos se realizaron numerosos intentos de modificar materiales metálicos para implantes de modo que se posibilite sobre ellos una inmovilización de bisfosfonato eficaz.

Así se conocieron trabajos en los que se introducen iones calcio por medio del implante de haz de electrones en la superficie de implantes de titanio (documento JP 2000070288, H. Kajiwara y col. Biomaterials 26 (2005) , 581-587) , para lograr una adherencia mejorada de los bisfosfonatos. No obstante, este procedimiento tiene la desventaja de un elevado coste del equipo.

Otros trabajos se dedican a la deposición electrolítica de etidronato de calcio sobre titanio puro (K. Duan y col. J. Biomed. Mater. Res.: Appl. Biomater. 72B (2005) , 43-51) , en los que si bien se podían depositar películas delgadas de bisfosfonato, sin embargo presentan inhomogeneidades y mostraban al secarse fenómenos de contracción.

En el documento WO-A-2005/018699 se describen implantes metálicos recubiertos con bisfosfonato que se fabrican de manera que en primer lugar se inmoviliza una capa de proteína, por ejemplo de fibrinógeno, sobre la superficie metálica. A esta capa de proteína, por ejemplo a través de grupos carboxilo libres, se unen covalentemente a través de grupos funcionales reactivos a continuación, por ejemplo a través de activación química de los grupos carboxilo, uno o varios bisfosfonatos. Una desventaja esencial de este método se basa en el uso de reactivos tóxicos en la inmovilización o reticulación de la capa de proteína y la conexión covalente del bisfosfonato.

Adicionalmente se indica el documento WO 2005/094784 A que describe disoluciones médicas bioadhesivas que contienen bisfosfonatos o sus sales en conexión con monolaurato de polioxietilen sorbitano (Tween 20) o compuestos similares, así como su uso en la implantología oral. En la descripción de este documento se afirma que mediante la disolución propuesta se logra una mejor disponibilidad de los bisfosfonatos en el sitio de acción así como una eficacia prolongada. Estos efectos se justifican por los autores especialmente por una buena adherencia (bioadhesividad) de la disolución tanto sobre... [Seguir leyendo]

1. Implante dental que presenta un recubrimiento al menos por zonas en áreas superficiales que en el estado implantado se encuentran al menos indirectamente en contacto con tejido duro y/o blando, que contiene tanto un amino-bisfosfonato de fórmula general (H2O3P) -C (X) (Y) - (PO3H2) (I)

en la que X se selecciona de H, OH, Cl, F o de un grupo metilo Y es un grupo alquilo C1 - C7 lineal sustituido con NH2, N (CH3) 2, NH (CH3) , N (CH3) 3, piridinilo o imidazolilo, o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, como al menos un componente anfífilo que está en forma de un carboxilato de alquilo C10-C20 lineal no sustituido o una mezcla de los mismos o sulfato de alquilo, y/o un componente polimérico iónico soluble en agua con grupos aniónicos libres en forma de un derivado carboxilado, carboximetilado, sulfatado o fosforilado de polisacáridos naturales, presentándose en el recubrimiento el amino-bisfosfonato y el componente anfífilos o el bisfosfonato y el componente polimérico iónico soluble en agua como sal mixta con baja solubilidad en agua, encontrándose el recubrimiento sin vehículo adicional o portador adicional.

2. Implante dental según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla o porque la sal mixta presenta una solubilidad en agua pura inferior a 1 mg/ml a temperatura ambiente, de manera especialmente preferente en el intervalo de inferior a 0, 05 - 0, 9 mg/ml a temperatura ambiente.

3. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el caso del bisfosfonato se trata de un amino-bisfosfonato, en particular de ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido neridrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, ácido olpadrónico, ácido ibandrónico, ácido minodrónico o ácido cimadrónico o una mezcla y/o sales alcalinas o alcalinotérreas de los mismos, prefiriéndose especialmente ácido pamidrónico y/o ácido alendrónico eventualmente en forma de la sal alcalina o alcalinotérrea.

4. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el amino-bisfosfonato se encuentra en la forma de ácido fosfónico libre, la forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio y/o estroncio.

5. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el caso del componente anfífilos se trata de laurato, estearato, palmitato, miristato, oleato, behenato, dodecilsulfato preferentemente como sales alcalinas o alcalinotérreas o mezclas de los mismos.

6. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el caso del polisacárido natural del componente polimérico iónico soluble en agua se trata de un polisacárido seleccionado de dextrano, pululanos, quitosano, almidón o celulosa o mezclas de los mismos.

7. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el amino-bisfosfonato y el componente anfífilos se encuentran en el recubrimiento en una relación molar entre 10 : 1 y 1 : 5, de manera especialmente preferente en una relación molar de 2 : 1 a 1 : 2.

8. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el amino-bisfosfonato y el componente polimérico iónico soluble en agua se encuentran en el recubrimiento en una relación molar entre 10 : 1 y 1 : 5, de manera especialmente preferente en una relación molar de 2 : 1 a 1 : 2, en cada caso con respecto a los grupos amino del amino-bisfosfonato usado y los grupos aniónicos del componente polimérico.

9. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el recubrimiento se aplica sobre una superficie lisa, porosa y/o rugosa sin vehículo o portador.

10. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de un implante dental de base metálica y/o cerámica y/o polimérica y/o nativa, aplicándose de manera especialmente preferente el recubrimiento directamente y sin capa intermedia sobre un implante dental de este tipo, y tratándose preferentemente en el caso del implante dental de cerámicas de fosfato de calcio, biovidrio, cerámicas de vidrio, carbonato de calcio, sulfato de calcio, polímeros orgánicos o materiales compuestos de los materiales mencionados,

o de superficies de implante dental de titanio puro, aleaciones de titanio, aleaciones de cobalto y cromo o acero fino,

o de superficies nativas de implante dental que están compuestas por colágeno, gelatina o materiales de origen alogénico.

11. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el recubrimiento, tras la introducción en el tejido humano o animal, o en el hueso humano o animal, cede al entorno el bisfosfonato de manera retardada.

12. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el recubrimiento presenta un grosor en el intervalo de 0, 1 - 10, preferentemente de 0, 5 - 5 μm.

13. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de un recubrimiento seco, esencialmente libre de disolvente y esencialmente libre de agua.

14. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el componente anfífilos presenta carácter aniónico, presentando de manera especialmente preferente una carga negativa monovalente o divalente.

15. Implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el recubrimiento se aplica como lechada o suspensión en un disolvente orgánico preferentemente en un proceso de pulverización o de inmersión y a continuación se seca completamente.

16. Procedimiento para la fabricación de un implante dental según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se prepara una suspensión o disolución o una mezcla de disolventes o de agentes de suspensión, que contiene tanto un amino-bisfosfonato de fórmula general

(H2O3P) -C (X) (Y) - (PO3H2) (I)

en la que X se selecciona de H, OH, Cl, F o de un grupo metilo Y es un grupo alquilo C1 - C7 lineal sustituido con NH2, N (CH3) 2, NH (CH3) , N (CH3) 3, piridinilo o imidazolilo,

o sales o ésteres farmacéuticamente aceptablesdel mismo, como al menos un componente anfífilos que está en forma de un carboxilato de alquilo C10-C20 lineal no sustituido

o sulfato de alquilo o una mezcla de los mismos, y/o un componente polimérico iónico soluble en agua con grupos aniónicos libres en forma de un derivado carboxilado, carboximetilado, sulfatado o fosforilado de polisacáridos naturales, y el recubrimiento se aplica mediante inmersión, pulverización o aplicación por goteo de esta suspensión o disolución o de la mezcla de disolventes o de agentes de suspensión sobre la superficie que va a recubrirse del implante dental y tras la evaporación o volatilización del agente de suspensión o del disolvente o de la mezcla de disolventes o de agentes de suspensión se forma un recubrimiento que contiene amino-bisfosfonato poco soluble en agua.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque en una primera etapa de recubrimiento se aplica una disolución de un amino-bisfosfonato en un disolvente adecuado mediante inmersión, pulverización o aplicación por goteo sobre la superficie que va a recubrirse y tras la evaporación o volatilización del disolvente en una segunda etapa de recubrimiento se aplica el componente anfífilos y/o polimérico en un disolvente adecuado mediante inmersión, pulverización o aplicación por goteo sobre la superficie previamente recubierta y tras la evaporación o volatilización del segundo disolvente mediante la formación de sal in situ se forma un recubrimiento que contiene bisfosfonato poco soluble en agua.

18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizado porque las concentraciones de las disoluciones de recubrimiento que contienen el amino-bisfosfonato y el componente anfífilos y/o el componente polimérico, se seleccionan de modo que en el recubrimiento que se genera mediante formación de sal in situ el amino-bisfosfonato y el componente anfífilos se encuentran en una relación molar entre 10 : 1 y 1 : 5, preferentemente entre 2 : 1 y 1 : 2.

19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16-18, caracterizado porque el bisfosfonato y el componente anfífilos y/o el componente polimérico iónico soluble en agua se preparan mezclándose bisfosfonato disuelto en agua con componente anfífilos disuelto en agua o componente polimérico iónico soluble en agua y, eventualmente tras la adición de sales adicionales, tales como por ejemplo cloruro de calcio, se aísla el producto de precipitación como sal mixta, y a continuación se disuelve, o se suspende, esta sal mixta en un disolvente o agente de suspensión

o mezcla de disolventes o de agentes de suspensión.

20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16-19, caracterizado porque como disolvente o agente de suspensión o mezcla de disolventes o de agentes de suspensión, se usan agua o uno o varios disolventes y/o agentes de suspensión orgánicos, así por ejemplo cloroformo como agente de suspensión o una mezcla de cloroformo y trietilenglicol preferentemente en la relación de 97, 5 : 2, 5 como disolvente.

21. Procedimiento según una de las reivindicaciones 16-20, caracterizado porque el recubrimiento se aplica como lechada o suspensión en un disolvente orgánico preferentemente en un proceso de pulverización o de inmersión y a continuación se seca completamente.

22. Composición que contiene bisfosfonato con baja solubilidad en medio acuoso, en forma de una sal mixta, que contiene tanto un amino-bisfosfonato de fórmula general

(H2O3P) -C (X) M- (PO3H2) (I)

en la que X se selecciona de H, OH, Cl, F o de un grupo metilo Y es un grupo alquilo C1 - C7 lineal sustituido con NH2, N (CH3) 2, NH (CH3) , N (CH3) 3, piridinilo o imidazolilo,

o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, como al menos un componente anfífilos que está en forma de un carboxilato de alquilo C10-C20 lineal no sustituido

o sulfato de alquilo o una mezcla de los mismos,

y/o un componente polimérico iónico soluble en agua con grupos aniónicos libres en forma de un derivado carboxilado, carboximetilado, sulfatado o fosforilado de polisacáridos naturales.

23. Composición según la reivindicación 22, caracterizada porque la sal mixta presenta una solubilidad en agua pura inferior a 1 mg/ml a temperatura ambiente, de manera especialmente preferente en el intervalo de inferior a 0, 05 - 0, 9 mg/ml a temperatura ambiente.

24. Composición según una de las reivindicaciones 22 ó 23, caracterizada porque en el caso del aminobisfosfonato se trata de ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido neridrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, ácido olpadrónico, ácido ibandrónico, ácido minodrónico o ácido cimadrónico o una mezcla y/o sales alcalinas o alcalinotérreas de los mismos, prefiriéndose especialmente ácido pamidrónico y/o ácido alendrónico eventualmente en forma de la sal alcalina o alcalinotérrea, y porque de manera especialmente preferente el bisfosfonato se encuentra en la forma de ácido fosfónico libre, la forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio y/o estroncio.

25. Composición según una de las reivindicacione.

2. 24, caracterizada porque en el caso del componente anfífilos se trata de laurato, estearato, palmitato, miristato, oleato, behenato, dodecilsulfato preferentemente como sales alcalinas o alcalinotérreas o mezclas de los mismos, o porque en el caso del componente polimérico iónico soluble en agua se trata de derivados de polisacáridos seleccionados de dextrano, pululanos, quitosano, almidón o celulosa o mezclas de los mismos.

26. Uso de una composición según una de las reivindicacione.

2. 25 para el recubrimiento de superficies de implante dental no metálicas, metálicas o nativas, siendo las superficies de implante dental de manera especialmente preferente lisas, estructuradas y/o porosas.