Formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio,

en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de desde 4:1 (mol:mol) hasta 16:1 (mol:mol).

Formulaciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones del aparato respiratorio.

Antecedentes de la invención

Las infecciones del aparato respiratorio son infecciones comunes del aparato respiratorio superior (por ejemplo, nariz, oídos, senos paranasales y garganta) y el aparato respiratorio inferior (por ejemplo, tráquea, bronquios y pulmones) . Las infecciones del aparato respiratorio pueden ser infecciones primarias o secundarias.

Los síntomas de infecciones del aparato respiratorio superiores incluyen congestión o goteo nasal, irritabilidad, inquietud, escaso apetito, disminución del nivel de actividad, tos y fiebre. Las infecciones virales del aparato respiratorio superior provocan, o están asociadas con, por ejemplo, dolores de garganta, resfriados, laringotraqueobronquitis y gripe. Los ejemplos de virus que provocan infecciones del aparato respiratorio superior incluyen rinovirus y virus influenza. Las infecciones bacterianas del aparato respiratorio superior provocan, o están asociadas con, por ejemplo, tos ferina e faringitis estreptocócica. Las bacterias a modo de ejemplo que provocan infecciones del aparato respiratorio superior incluyen Streptococcus pyogenes y Bordatella pertussis.

Las manifestaciones clínicas de una infección del aparato respiratorio inferior incluyen tos superficial que produce esputo en los pulmones, fiebre y dificultad para respirar. Los ejemplos de infecciones virales del aparato respiratorio inferior incluyen infecciones por virus influenza, virus parainfluenza ("VPI") , infecciones por virus respiratorio sincitial ("VRS") y bronquiolitis. Los ejemplos de bacterias que provocan infecciones del aparato respiratorio inferior incluyen Streptococcus pneumoniae (que provoca neumonía neumocócica) y Mycobacterium tuberculosis (que provoca tuberculosis) .

Las infecciones del aparato respiratorio provocadas por hongos incluyen candidiasis sistémica, blastomicosis, criptococosis, coccidiomicosis y aspergilosis.

La influenza, normalmente conocida como gripe, es una enfermedad infecciosa de aves y mamíferos provocada por un virus de ARN de la familia Orthomyxoviridae (los virus influenza) . Normalmente, la gripe se transmite desde mamíferos infectados a través de las gotitas y los aerosoles transportados por el aire que contienen el virus, y desde aves infectadas a través de sus deposiciones. La gripe puede transmitirse también por la saliva, secreciones nasales, heces y sangre. Las infecciones se producen a través del contacto con estos fluidos corporales o con superficies contaminadas.

Los virus parainfluenza humanos (VPIh) son un grupo de cuatro serotipos distintos de virus de ARN monocatenarios que pertenecen a la familia de paramixovirus. Son la segunda causa más común de infección del aparato respiratorio inferior en niños pequeños. En conjunto, los virus parainfluenza provocan ~75% de los casos de laringotraqueobronquitis. No es rara la infección repetida a lo largo de la vida del huésped. Los síntomas de brotes tardíos incluyen enfermedad del aparato respiratorio superior como en un resfriado y dolor de garganta. En personas inmunosuprimidas, tales como pacientes de trasplantes, las infecciones por virus parainfluenza pueden provocar neumonía grave, que algunas veces podría ser mortal.

El rinovirus humano es un género de la familia Picornaviridae y se cree que es responsable de entre el 30% y el 50% de las infecciones por resfriado común. Se han identificado más de 100 cepas serotípicamente distintas de rinovirus humano. No están disponibles vacunas frente a todos los serotipos porque hay poca protección cruzada entre serotipos. El rinovirus también desempeña un papel significativo en la patogénesis de agravamientos de asma y otitis media. La infección con rinovirus conduce a la liberación de mediadores inflamatorios y al aumento de la reactividad bronquial.

El virus respiratorio sincitial (VRS) humano es un virus que provoca infecciones del aparato respiratorio. Es la causa principal de infección del aparato respiratorio inferior y de las visitas hospitalarias durante la lactancia e infancia. No hay ninguna vacuna para VRS y el tratamiento se limita a cuidados paliativos (con líquidos y oxígeno hasta que la enfermedad sigue su curso) .

La neumonía, una enfermedad común provocada por una gran diversidad de agentes infecciosos, es responsable de una morbimortalidad enorme en todo el mundo. La neumonía es la tercera causa principal de muerte en todo el mundo y la causa principal de muerte debida a enfermedad infecciosa en países industrializados. Las bacterias son la causa más común de neumonía en adultos. La mayoría de las neumonías adquiridas en la comunidad se deben a infecciones con S. pneumoniae, Haemophilus influenzae y Mycoplasma pneumoniae. Lancet., 362:1991-200 (2003) ; Curr Opin Pulm Med., 6:226-233 (2000) . La mayoría de las neumonías asociadas a ventilación mecánica de aparición tardía están provocadas por S. aureus, incluyendo subtipos resistentes a antibióticos, Pseudomonas spp., Klebsiella spp., así como Acitenobacter spp. Crit Care., 9:459-464 (2005) .

Las terapias actuales para infecciones del aparato respiratorio implican la administración de agentes antivirales, agentes antibacterianos o agentes antifúngicos para el tratamiento, la prevención o la mejora de infecciones virales, bacterianas y fúngicas del aparato respiratorio, respectivamente. Desafortunadamente, en algunos casos, no hay terapias disponibles, o las infecciones han demostrado ser insensibles a las terapias, o la aparición de efectos secundarios contrarresta los beneficios de la administración de un agente terapéutico. El uso de agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones bacterianas del aparato respiratorio también puede producir efectos secundarios o dar como resultado cepas bacterianas resistentes. La administración de agentes antifúngicos puede provocar insuficiencia renal o disfunción de la médula ósea y puede no ser eficaz contra la infección fúngica en pacientes con sistemas inmunitarios suprimidos. Adicionalmente, el microorganismo que provoca la infección (por ejemplo, un virus, una bacteria o un hongo) puede ser resistente o desarrollar resistencia al agente terapéutico o la combinación de agentes terapéuticos administrado. De hecho, los microorganismos que desarrollan resistencia a los agentes terapéuticos administrados a menudo desarrollan resistencia a múltiples fármacos o resistencia a fármaco pleiotrópico, es decir, resistencia a agentes terapéuticos que actúan mediante mecanismos diferentes de los mecanismos de cómo actúan los agentes administrados. Por tanto, como resultado de la resistencia a fármacos, muchas infecciones demuestran ser insensibles a una amplia gama de protocolos de tratamiento convencionales. Por tanto, se necesitan nuevas terapias para el tratamiento, la prevención, el manejo y/o la mejora de las infecciones del aparato respiratorio y los síntomas de las mismas.

La publicación de solicitud estadounidense nº 2007/0053844 describe formulaciones conductoras que comprenden una sal de calcio en solución salina (por ejemplo, CaCl2 al 1, 29% disuelto en NaCl al 0, 9%) . Las formulaciones pueden alterar las propiedades físicas del revestimiento mucoso de las vías respiratorias (tales como la tensión superficial, la elasticidad superficial y la viscosidad volumétrica del revestimiento mucoso de las vías respiratorias) , y suprimir las partículas exhaladas. Por ejemplo, formulaciones que consisten en CaCl2 al 1, 29% disuelto en solución salina isotónica al 0, 9% suprimían las partículas exhaladas en más de 1000 veces.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas tal como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas útiles para tratar una infección del aparato respiratorio o una enfermedad pulmonar en un individual, que comprenden una sal de calcio y una sal de sodio, en las que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de desde aproximadamente 4:1 (mol:mol) hasta aproximadamente 16:1 (mol:mol) . Los datos proporcionados en el presente documento muestran que cuando la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de desde aproximadamente 4:1 (mol:mol) hasta aproximadamente 16:1 (mol:mol) , la combinación de las dos sales proporciona efectos sinérgicos superiores en la reducción de la replicación viral en un modelo de cultivo celular de infección por influenza. Además, las formulaciones son altamente eficaces en la reducción de la replicación viral de múltiples... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que comprende una sal de calcio y una sal de sodio, en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de desde 4:1 (mol:mol) hasta 16:1 (mol:mol) .

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de desde

4:1 (mol:mol) hasta 12:1 (mol:mol) , de 4:1 (mol:mol) a 10:1 (mol:mol) o de 4:1 (mol:mol) a 8:1 (mol:mol) .

3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na- es de desde 4:1 (mol:mol) hasta 7:1 (mol:mol) o de 4:1 (mol:mol) a 6:1 (mol:mol) .

4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de 4:1 (mol:mol) , o 4, 5:1 (mol:mol) , o 5:1 (mol:mol) , o 5, 5:1 (mol:mol) , o 6:1 (mol:mol) .

5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de 7:1 (mol:mol) , 8:1 (mol:mol) , 9:1 (mol:mol) ; 10:1 (mol:mol) , 11:1 (mol:mol) , o 12:1 (mol:mol) .

6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la razón de Ca+2 con respecto a Na+ es de 13:1 (mol:mol) , 14:1 (mol:mol) , 15:1 (mol:mol) , o 16:1 (mol:mol) .

7. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, siendo la formulación farmacéutica una formulación líquida, opcionalmente, en la que el ión Ca2+ está presente en una concentración de desde 0, 115 M hasta 1, 15 M, o en la que el ión Ca2+ está presente en una concentración de desde 0, 575 M hasta 1, 15 M.

8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el ión Na+ está presente en una concentración de desde 0, 053 M hasta 0, 3 M, o en la que el ión Na+ está presente en una concentración de desde 0, 075 M hasta 0, 3

M.

9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, en la que la sal de calcio se selecciona del grupo que consiste en cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio; estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio y citrato de calcio, opcionalmente en la que la sal de calcio es lactato de calcio, citrato de calcio o sulfato de calcio, o en la que la sal de calcio es cloruro de calcio o lactato de calcio.

10. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en la que la sal de sodio se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y lactato de sodio, opcionalmente, en la que la sal de sodio es cloruro de sodio, o en la que la sal de sodio es lactato de sodio, citrato de sodio o sulfato de sodio.

11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1-6, en la que la formulación farmacéutica es una formulación de polvo seco.

12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la sal de calcio está presente en una cantidad de desde el 19, 5% hasta el 90% (p/p) .

13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 ó 12, en la que la sal de calcio se selecciona del grupo que consiste en cloruro de calcio, carbonato de calcio, acetato de calcio, fosfato de calcio, alginato de calcio, estearato de calcio, sorbato de calcio, sulfato de calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio y citrato de calcio, opcionalmente, en la que la sal de calcio es lactato de calcio, citrato de calcio, sulfato de calcio o cloruro de calcio.

14. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en la que la sal de sodio se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, sulfato de sodio, estearato de sodio, ascorbato de sodio, benzoato de sodio, bifosfato de sodio, fosfato de sodio, bisulfito de sodio, citrato de sodio, borato de sodio, gluconato de sodio, metasilicato de sodio y lactato de sodio, opcionalmente, en la que la sal de sodio es cloruro de sodio, o en la que la sal de sodio es lactato de sodio, citrato de sodio o sulfato de sodio.

15. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, formulándose la formulación farmacéutica para administrar una dosis de Ca+2 de 0, 001 mg/kg de peso corporal/dosis a 10 mg/kg de peso corporal/dosis al aparato respiratorio, y/o que comprende además un excipiente, opcionalmente en la que el excipiente se selecciona del grupo que consiste en lactosa, glicina, alanina, leucina, isoleucina, trehalosa, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) , difosfatidilglicerol (DPPG) , 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS) , 1, 2dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) , 1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE) , 1-palmitoil-2ºleoilfosfatidilcolina (POPC) , polioxietilen-9-lauril éter, trioleato de sorbitano (Span 85) , glicocolato, surfactina, tiloxapol, fosfato de sodio, dextrano, dextrina, manitol, maltodextrina, albúmina sérica humana, albúmina sérica humana recombinante y polímeros biodegradables, opcionalmente en la que el excipiente es leucina, maltodextrina

o manitol.

16. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, siendo la formulación farmacéutica una formulación de dosis unitaria.

17. Cantidad eficaz de la formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en el tratamiento de una infección del aparato respiratorio en un individuo que tiene una infección del aparato respiratorio, que presenta síntomas de una infección del aparato respiratorio, o que corre el riesgo de contraer una infección del aparato respiratorio.

18. Cantidad eficaz de la formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en la reducción de la propagación de una infección del aparato respiratorio en un individuo que tiene una infección del aparato respiratorio, que presenta síntomas de una infección del aparato respiratorio o que corre el riesgo de contraer una infección del aparato respiratorio.

19. Formulación farmacéutica según la reivindicación 17 ó 18, en la que la infección del aparato respiratorio es gripe, opcionalmente (i) en la que la gripe está provocada por el virus influenza A o el virus influenza B, o (ii) en la que la infección del aparato respiratorio está provocada por un virus parainfluenza humano, opcionalmente en la que el virus parainfluenza humano es virus parainfluenza humano 3 (VPIh-3) , o (iii) en la que la infección del aparato respiratorio está provocada por un rinovirus, o (iv) en la que la infección del aparato respiratorio está provocada por un virus respiratorio sincitial (VRS) , o (v) en la que la infección del aparato respiratorio es neumonía, opcionalmente en la que la neumonía es neumonía bacteriana, opcionalmente en la que la neumonía bacteriana está provocada por

S. pneumoniae, o (vi) en la que la infección del aparato respiratorio es una infección bacteriana, opcionalmente, en la que la infección bacteriana está provocada por una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Bacillus anthracis, Bacillus cereus, Bordatella pertussis, Stenotrophomonas maltophilia, una bacteria de la familia Citrobacter, una bacteria de la familia Ecinetobacter y Mycobacterium tuberculosis.

20. Cantidad eficaz de la formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar en un individuo que tiene una enfermedad pulmonar, que presenta síntomas de una enfermedad pulmonar, o propenso a una enfermedad pulmonar.

21. Cantidad eficaz de la formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en el tratamiento de un agravamiento agudo de una enfermedad pulmonar en un individuo que tiene un agravamiento agudo de una enfermedad pulmonar, que presenta síntomas de un agravamiento agudo de una enfermedad pulmonar, o propenso a un agravamiento agudo de una enfermedad pulmonar.

22. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 20 ó 21, en la que la enfermedad pulmonar es asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, rinitis alérgica, alergia alérgica estacional, bronquiectasia, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o fibrosis quística.

23. Formulación farmacéutica según la reivindicación 21, en la que el agravamiento agudo de una enfermedad pulmonar crónica está provocado por una infección viral, una infección bacteriana, una infección fúngica, una infección parasitaria, un alérgeno medioambiental o un irritante medioambiental.

24. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, que comprende además un agente terapéutico adicional.