Formulación soluble en agua que contiene ubiquinona, para uso oftálmico.

Empleo de la vitamina E TPGS, como solubilizante de la ubiquinona o del ubiquinol,

para la fabricación desoluciones acuosas o emulsiones acuosas de dicha ubiquinona o ubiquinol.

Formulación soluble en agua que contiene ubiquinona, para uso oftálmico La presente invención se refiere al campo farmacológico y más concretamente a las preparaciones para uso oftálmico.

El objeto de la invención es una nueva formulación que contiene ubiquinona Q10, ó un derivado funcionalmente equivalente de la misma, en asociación con la vitamina E TPGS (d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 - succinato) , la cual se comporta como un solubilizante efectivo para la propia ubiquinona. Esta última, que es hidrofóbica es totalmente insoluble en agua y no es útil para la fabricación de soluciones o emulsiones para uso oftálmico sin recurrir al empleo de estabilizantes y/o surfactantes, los cuales sin embargo implicarían a su vez indeseables efectos secundarios en el uso oftálmico.

Además, la vitamina E TPGS es apta para actuar sinérgicamente como antioxidante con la ubiquinona.

Como derivados funcionalmente equivalentes de la coenzima Q10, se mencionan a continuación, a título de ejemplo, ubiquinonas análogas, así como también las correspondientes ubiquinonas que son una forma reducida de las mismas.

La formulación de acuerdo con la presente invención puede prepararse en forma de solución acuosa, así como también en forma de emulsion acuosa.

Por lo tanto, un objetivo de la invención es el empleo de la vitamina E TPGS como solubilizante de la ubiquinona para la fabricación de soluciones o emulsiones acuosas de dicha ubiquinona.

Otro objetivo de la invención es el empleo de una solución o emulsión acuosa de ubiquinona, o de un análogo, o de un derivado funcionalmente equivalentes de la misma, en asociación con la vitamina E TPGS para uso oftálmico, para reducir los efectos de estreses oxidativos a nivel del ojo.

Otro objetivo adicional de la invención consiste en el empleo de una solución o emulsión acuosa de ubiquinona, o de un análogo, o de un derivado funcionalmente equivalente de la misma, en asociación con la vitamina E TPGS para uso oftálmico para el tratamiento de manifestaciones patológicas relacionadas con la apoptosis en la región de los queratocitos corneales.

Se ha descubierto sorprendentemente y se ha demostrado experimentalmente, como se describe en el ejemplo 3, que la solución acuosa conteniendo ubiquinona y vitamina E TPGS, administrada localmente en la parte anterior del ojo, es rápida y cuantitativamente absorbida por la parte posterior del propio ojo, de forma que la ubiquinona pueda ejercer su acción antioxidante y antiapoptótica también en correspondencia a esta región.

Por lo tanto, otro aspecto de la invención es el empleo de una solución o emulsión acuosa de ubiquinona o de un análogo o de un derivado funcionalmente equivalente de la misma en asociación con la vitamina E TPGS, como un medicamento oftálmico para el tratamiento de patologías degenerativas que comprenden la opticopatía isquémica, la opacidad senil del cristalino, la catarata, la uveitis, así como también, patologías hereditarias, dismetabólicas y patologías seniles degenerativas debidas a la edad, patologías neurodegenerativas de la retina y del nervio óptico, comprendiendo la degeneración macular senil, la retinitis pigmentosa, la enfermedad de Stargardt, quistes maculares viteliformes, la distrofia de los conos, la retinopatía diabética proliferativa, la retinopatía por hipertensión, el desprendimiento de retina, el retinoblastoma, así como también la neuritis y las neuropatías ópticas de origen tóxico, inflamatorio y degenerativo.

Otro aspecto y un objetivo de la invención es una solución o emulsión acuosa para uso oftálmico que contiene ubiquinona desde un 0, 05 a un 0, 5 por ciento del peso total, y vitamina E TPGS desde un 0, 05 a un 10 por ciento del peso total, así como también excipientes farmacéuticamente compatibles.

De acuerdo con la invención, la acción antioxidante ejercida por la ubiquinona y por la vitamina E TPGS puede ser potenciada además por la adición de otro antioxidante soluble en agua, representado por un derivado de ascorbilo: el ascorbilo-2-fosfato de magnesio.

Adicionalmente o alternativamente a lo anterior, pueden emplearse otros antioxidantes naturalmente presentes en el fluido lagrimal, como la cisteína y la tirosina.

Otros componentes pueden adicionarse a la preparación objeto de la invención, con el fin de lograr tanto una viscosidad adecuada como una isotonía adecuada de la misma.

La solución o emulsión acuosa para uso oftálmico de acuerdo con la invención es apta para preservar y mejorar la fisiología de los tejidos del ojo, y en particular del tejido corneal, así como también restaurar las condiciones

normales de los mismos después de un trauma, una cirugía o episodios patológicos, ya que es capaz de inhibir las manifestaciones patológicas debidas a una excesiva apoptosis en la región de los queratocitos corneales y de reducir los efectos de los radicales libres perjudiciales a la fisiología normal del ojo.

Por lo tanto, la solución o emulsión acuosa de acuerdo con la invención puede ser útil como agente farmacéuticamente activo para el tratamiento de los trastornos antes mencionados.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes en la descripción que sigue.

Visión general sobre la técnica anterior La ubiquinona Q10 (llamada también ubidecarenona o coenzima Q10) consiste químicamente en la 2, 3-dimetoxi-5metilbenzoquinona, a la cual está unida una cadena terpenoide, que consiste en diez unidades trans-isoprenoides monoinsaturadas. Dicha molécula es lipofílica y totalmente insoluble en agua.

El ubiquinol, el cual es una forma reducida de la ubiquinona presenta las mismas propiedades antioxidantes de la ubiquinona y puede por lo tanto reemplazar la ubiquinona para las finalidades de la presente invención.

Las células humanas sintetizan la ubiquinona Q10 a partir del aminoácido tirosina mediante un proceso de 8 pasos, similar a la síntesis del colesterol; la síntesis de la cadena terpenoide requiere la presencia de niveles adecuados de ácido fólico, niacina y vitaminas B2, B6 y C.

En los seres humanos, la concentración hemática de dicha molécula en condiciones normales, es de 0, 7-1, 0 ml/ml, aunque esta cifra disminuye con la edad, debido a su reducida síntesis y al aumento concomitante de peroxidación lípida. A nivel del ojo, es conocida la acción de la ubiquinona como secuestrante con respecto a los radicales libres (Brancato, R., Schiavione, N., Siano, S., Lapucci, L., Papucci, L., Donnini, M., Formigli, L., Orlandini, S.Z., Carella, G., Carones, F. y Capaccioli, S., 2000, Eur. Ophthalmol., 10:32-28, que describen la prevención de la apoptosis de los queratocitos corneales después de la irradiación con láser excimer de fluoruro de argon, con la ubiquinona Q10 secuestrante de radicales libres; Blasi, M.A., Bovina, C., Carella, G., Geneva, M.L., Jansen, A.M., Lenaz, G. y Brancato, R., 2001, Ophthalmologica, 215:51-54; Brancato, R., Fiore, T., Papucci, L., Schiavone, N., Formigli, L., Orlandini, S.Z., Gobbi, P.G., Carones, F., Donnini, M., Lapucci, A. y Capaccioli, S., 2002, J. Refract. Surg., 18:135-139) . Además, se ha subrayado el papel clave de la ubiquinona en la cadena respiratoria mitocondrial, tanto como elemento estructural como elemento modulador de la permeabilidad de los poros mitocondriales, cuya abertura altera el gradiente electroquímico transmembránico, y causa la extrusión del citocromo c en el citoplasma. En particular el citocromo c se une con el Apaf 1 (factor 1 de activación de la proteasa apoptótica) y activa el proceso apoptótico dependiente de la caspasa que conduce a la liberación de radicales libres, como las especies de oxígeno reactivo (ROS) .

Recientemente, ha sido subrayado que el tocoferol (vitamina E) es capaz de actuar sinérgicamente con la ubiquinona, potenciando los efectos antiapoptóticos de esta última, mediante la inhibición de la producción de radicales libres y/o ajustando la permeabilidad de los poros mitocondriales. De hecho, la excesiva apoptosis en la región de los queratocitos corneales que, mediante la activación de reparación del tejido, ocasionan una anormal deposición de colágeno, proteoglicanos y ácido hialurónico, es un efecto indeseado de la cirugía de queratectomía fotorreactiva (PRK) , con láser excimer (uno de los métodos quirúrgicos más ampliamente empleados para corregir la miopía, el astigmatismo y la hipermetropía) , y... [Seguir leyendo]

1. Empleo de la vitamina E TPGS, como solubilizante de la ubiquinona o del ubiquinol, para la fabricación de soluciones acuosas o emulsiones acuosas de dicha ubiquinona o ubiquinol. 5

2. Una solución o emulsión acuosa de ubiquinona o ubiquinol en asociación con la vitamina E TPGS, para emplear como fármaco oftálmico para reducir los efectos del estrés oxidativo a nivel del ojo.

3. Una solución o emulsión acuosa de ubiquinona o ubiquinol, en asociación con la vitamina E TPGS, para

emplear como fármaco oftálmico para el tratamiento de manifestaciones patológicas debidas a la apoptosis en la región de los queratocitos de la córnea.

4. Una solución o emulsión acuosa de ubiquinona o ubiquinol, en asociación con la vitamina E TPGS, para emplear como fármaco oftálmico para el tratamiento de patologías degenerativas que abarcan la opticopatía isquémica, la opacidad senil del cristalino, la catarata, la uveitis, así como también las patologías degenerativas hereditarias, dismetabólicas y patologías degenerativas seniles debidas a la edad.

5. Una solución o emulsión acuosa de ubiquinona o ubiquinol, en asociación con la vitamina E TPGS, para emplear como fármaco oftálmico para el tratamiento de patologías neurodegenerativas de la retina y del nervio óptico que comprenden el glaucoma, la degeneración macular senil, la retinitis pigmentosa, la enfermedad de Stargardt, los quistes maculares viteliformes, la distrofia de los conos, la retinopatía diabética proliferativa, la retinopatía por hipertensión, el desprendimiento de retina, el retinoblastoma, así como también la neuritis y las neuropatías ópticas de origen tóxico, inflamatorio, y degenerativo.

6. Una solución o emulsión acuosa de ubiquinona o ubiquinol, en asociación con la vitamina E TPGS, para emplear como fármaco oftálmico, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde dicha ubiquinona es la coenzima Q10 ó el correspondiente ubiquinol.

7. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, la cual contiene ubiquinona desde un 0, 05 hasta un 0, 5 por ciento del peso total, y vitamina E TPGS desde un 0, 05% hasta un 10% del peso total, así como también excipientes farmacéuticamente compatibles.

8. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con la reivindicación 7, que tiene la siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total:

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5 Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1

9. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, que tiene la siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total:

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5 Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 45 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1 Antioxidantes solubles en agua : 1

10. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los antioxidantes solubles en agua son la cisteína y/o la tirosina. 50

11. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que tiene la siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total:

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5

55 Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1 Antioxidantes solubles en agua : 1 Hidroximetil celulosa : 1

60 12. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la hidroximetil celulosa está reemplazada por la hidroxipropil celulosa.

13. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, la cual tiene la siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total: 65

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5 Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1 Antioxidantes solubles en agua : 1 5 Hidroximetil celulosa : 1 Manitol : 1

14. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el manitol es reemplazado por cloruro de sodio (NaCl) . 10

15. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, que tiene la siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total:

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5

Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1 Antioxidantes solubles en agua : 1 Hidroximetil celulosa : 1 Manitol : 1

Cloruro de benzalconio : 0, 01

16. Una solución acuosa para uso oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, que tiene la siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total:

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5 Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1 Antioxidantes solubles en agua : 1 Cloruro de sodio : 1

Cloruro de benzalconio : 0, 01 Acido bórico y/o borato de sodio : 0, 1 Edetato disódico : 0, 1

17. Emulsión para uso oftálmico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la 35 siguiente composición en tantos por ciento sobre el peso total:

Ubiquinona 0, 05 - 0, 5 Vitamina E TPGS 0, 05 - 10 Ascorbil-fosfato de Mg 0, 05 – 1 40 Antioxidantes solubles en agua : 1 Hidroximetil celulosa : 1 Manitol : 1 Aceites vegetales : 5

45 18. Emulsión para uso oftálmico de acuerdo con la reivindicación 16, en donde los aceites vegetales son aceite de almendras, aceite de arroz, aceite de soja.

19. Empleo de la ubiquinona o del ubiquinol en asociación con la vitamina E TPGS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la fabricación de una solución acuosa para uso oftálmico como se ha 50 descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16.

20. Empleo de la ubiquinona o del ubiquinol en asociación con la vitamina E TPGS de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para la fabricación de una emulsión acuosa para uso oftálmico como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18. 55