Formulación farmacéutica tópica.

Una composición para la aplicación tópica de un AINE, comprendiendo la composición una solución o suspensióndel AINE como principio activo en un sistema de vehículo que comprende un alcohol polihídrico,

un éter de glicol quecomprende un éter de dietilenglicol y un éster de un ácido graso superior que comprende un éster de alquilo decadena ramificada de un ácido carboxílico saturado C12 a C20, en la que el AINE está seleccionado de entrediclofenaco, ketorolaco y ketoprofeno, caracterizada porque los ingredientes del sistema de vehículo estánpresentes en el sistema de vehículo en las siguientes concentraciones, siendo proporcionados los porcentajes enpeso:

alcohol polihídrico 5 a 70%

éter de glicol 20 a 60%

éster 2 a 70%

estando presente el sistema de vehículo como una sola fase a temperaturas ambiente y estando la composiciónprácticamente libre de agua

Formulación farmacéutica tópica

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas tópicas y, en concreto, proporciona una formulación tópica para la aplicación de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) para la administración transdérmica regional al tejido subyacente para fines analgésicos.

Ya se conoce la provisión de formulaciones que contienen AINE en forma de geles, cremas y aerosoles destinados a la aplicación tópica para la administración regional a los tejidos subyacentes, para el alivio del dolor y la inflamación y para restaurar la movilidad. Sin embargo, algunos AINE presentan efectos secundarios no deseados ya sea por sí mismos o en interacción con otros fármacos y, por esta razón, existe una continua necesidad de proporcionar una formulación tópica que proporcione una cantidad eficaz para la actividad terapéutica en el tejido diana de la zona por debajo del sitio de aplicación, evitando al mismo tiempo la absorción general en la circulación sistémica. El objetivo es proporcionar una eficacia local sin la posibilidad de consecuencias adversas sistémicas tales como efectos gástricos, hepáticos, renales y otros. La eficacia de las formulaciones tópicas conocidas no se compara favorablemente con la de las composiciones de administración oral que, sin embargo, tienen una absorción general en la circulación sistémica.

Se han formulados muchos fármacos AINE para la administración tópica y regional que incluyen salicilatos, indometacina, piroxicam, ketoprofeno, diclofenaco y otros. El tratamiento tópico eficaz, sea para fines terapéuticos transdérmicos, regionales o dérmicos locales, requiere conseguir concentraciones de fármacos terapéuticos en el sitio diana y depende, entre otras cosas, de la potencia del fármaco y del grado de penetración en la piel. Para fines tópicos regionales, resultan preferentes el diclofenaco, el ketorolaco y el ketoprofeno; en concreto, el índice de eficacia para el diclofenaco es superior al del piroxicam en un factor del orden de 103, lo que demuestra la importancia de la correcta selección del medicamento. El diclofenaco y el ketoprofeno resultan especialmente preferentes en base a su aclaramiento sistémico más rápido en comparación con otros fármacos. En general, el diclofenaco es el AINE preferente para la aplicación tópica regional. Los ensayos de un gel de diclofenaco sódico al 1% para su uso en el tratamiento de la osteoartritis han demostrado eficacia y seguridad, aunque otras formulaciones de diclofenaco muestran una eficacia que es inferior a la derivada de la terapia oral. Una formulación disponible actualmente se comercializa como "Voltarol Emulgel P", que contiene un 1, 16% de dietilamonio de diclofenaco, equivalente a 1 gr. de diclofenaco sódico por 100 gr. de gel.

En cuanto a conseguir una eficacia óptima tras la aplicación tópica, resulta apropiado considerar la tasa metabólica de la piel (donde un metabolismo rápido reduciría el potencial de eficacia local) y el aclaramiento de la circulación sistémica (en donde un aclaramiento lento tendería a dar como resultado niveles terapéuticos que se acumulan en plasma) , factores que varían considerablemente entre los diferentes fármacos. A partir de estudios in vivo en seres humanos, se ha descubierto que la aplicación tópica de un gel de diclofenaco sódico al 4% consigue concentraciones en la piel que son de 2 a 3 veces superiores a la dosis terapéutica oral de 15 mg. de diclofenaco tomada 3 veces al día durante 3 días, a pesar de tener una concentración en plasma reducida aproximadamente 60 veces.

Determinadas formulaciones actualmente disponibles de sales de diclofenaco se basan en el uso de un disolvente no volátil tal como propilenglicol en combinación con un disolvente volátil tal como etanol o isopropanol o mezclas de los mismos. El fin del disolvente volátil es aumentar la solubilidad y también conducir a una reducción del volumen por evaporación durante su uso y por lo tanto un aumento de la concentración de diclofenaco en la fase residual no volátil. Puede darse una sobresaturación de las sales de diclofenaco en la fase residual, pero, en cualquier caso, es el grado de saturación en la fase residual lo que activa el proceso de penetración percutánea, puesto que la difusión es más una función del potencial químico que de la concentración absoluta de diclofenaco. A modo de ejemplo, la solubilidad saturada de ácido de diclofenaco en polietilenglicol es del 11, 18% p/p, mientras que en el propilenglicol la solubilidad saturada es sólo del 1, 16% p/p. A pesar de esto, no existe ninguna diferencia significativa entre el flujo de diclofenaco de estos sistemas respectivos y, de hecho, debido a que la solubilidad saturada de la sal sódica del ácido de diclofenaco en propilenglicol es de aproximadamente el 50% p/p, es muy difícil conseguir la saturación, más especialmente la sobresaturación, a menos que se utilicen concentraciones muy elevadas de la sal, o se utilice un porcentaje extremadamente bajo del disolvente de la fase residual.

Tamarkin (US 2005/0074414) describe composiciones de espuma basadas en agua y disolventes hidrófobos, que comprenden un componente activo seleccionado del grupo urea, hidroxiácido y un potenciador terapéutico como transcutol p.

Carrara (US 2005/0244522) describe el uso de potenciadores de la permeación cutánea naturales (derivados de plantas) en combinación con un éter de dietilenglicol y, opcionalmente, propilenglicol para administrar una variedad de medicamentos que incluyen dietilamonio de diclofenaco en forma de crema. La penetración del diclofenaco in vitro es aproximadamente el doble que la del gel Voltarol. Bauer (EP 1588697) describe hidrogeles de acrilato que contienen una fase lipófila emulsionada con oxietileno u oxipropileno que contiene opcionalmente propilenglicol y el miristato de isopropilo para administrar una variedad de medicamentos que incluyen el ácido de diclofenaco y la sal de lisina en forma de crema.

Estudios anteriores de Obata y col. (Int. J. Pharm, 89 (32) , 191-198 (1993) ) han ilustrado que las sales de diclofenaco son capaces de administrar más principio activo por vía transdérmica que el ácido de diclofenaco, a pesar de tener un coeficiente de permeabilidad cutánea reducido. Esto se debe a que las formas ionizadas del ácido de diclofenaco tienen mayor solubilidad en disolventes acuosos y por lo tanto pueden incorporarse a concentraciones más elevadas, compensando esto hasta cierto punto el coeficiente de permeabilidad cutánea reducido de las sales. Por esta razón, todas las formulaciones actualmente disponibles que contienen diclofenaco para la aplicación tópica utilizan la forma de sal. Sin embargo, con concentraciones elevadas de principio activo, existe el riesgo de una absorción excesiva del fármaco con los consiguientes efectos adversos locales y sistémicos, especialmente cuando los daños cutáneos locales dan como resultado una mayor permeabilidad cutánea de lo que sería de esperar. Por tanto, el ácido de diclofenaco sería considerado una forma preferente para la aplicación tópica, siempre que pueda administrarse al tejido regional diana en cantidades eficaces a pesar de su menor solubilidad en comparación con las formas ionizadas.

Se han realizado intentos de utilización de ácido de diclofenaco en mezclas de agua-etanol y glicerol-propilenglicol, en base a una concentración de ácido de diclofenaco entre el 2, 5 y el 5% en peso de la formulación, puesto que se ha calculado que una dosis de este tipo debe administrar una cantidad regional eficaz pero prácticamente no sistémica suponiendo una dosis de aplicación del producto de 2, 5 mg/cm2/hora. Sin embargo, puesto que la solubilidad saturada del ácido de diclofenaco es sólo del 5% p/p incluso en etanol puro y también puesto que la solubilidad saturada en propilenglicol es relativamente elevada, de aproximadamente el 1% p/p, es evidente que sólo pueden alcanzarse unos grados de saturación bajos a menos que se utilicen porcentajes de propilenglicol bajos. Aunque pueden utilizarse alcoholes superiores, por ejemplo propanol o isopropanol, para sustituir parcial o totalmente el etanol, se ha descubierto que las solubilidades saturadas respectivas para el ácido de diclofenaco rondan del 3 al 4% y por lo tanto son inferiores que en el etanol.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación tópica viable para la administración de un AINE, especialmente ácido de diclofenaco, en una cantidad eficaz para un sitio diana.

En un aspecto, la presente invención proporciona... [Seguir leyendo]

1. Una composición para la aplicación tópica de un AINE, comprendiendo la composición una solución o suspensión del AINE como principio activo en un sistema de vehículo que comprende un alcohol polihídrico, un éter de glicol que comprende un éter de dietilenglicol y un éster de un ácido graso superior que comprende un éster de alquilo de

cadena ramificada de un ácido carboxílico saturado C12 a C20, en la que el AINE está seleccionado de entre diclofenaco, ketorolaco y ketoprofeno, caracterizada porque los ingredientes del sistema de vehículo están presentes en el sistema de vehículo en las siguientes concentraciones, siendo proporcionados los porcentajes en peso:

alcohol polihídrico 5 a 70% éter de glicol 20 a 60% éster 2 a 70%

estando presente el sistema de vehículo como una sola fase a temperaturas ambiente y estando la composición 10 prácticamente libre de agua.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el AINE como principio activo es el diclofenaco.

3. Una composición según la reivindicación 2, en la que el diclofenaco está presente como ácido de diclofenaco.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol polihídrico comprende un glicol.

15 5. Una composición según la reivindicación 4, en la que el glicol es isopropilenglicol.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éter de glicol es éter monoetílico de dietilenglicol.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad del AINE es de hasta el 10% en peso, preferentemente de hasta el 5% en peso, o más preferentemente de hasta el 2, 5% en peso.

20 8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación entre alcohol polihídrico y éter de glicol se encuentra en el intervalo comprendido entre 80:20 y 30:70, encontrándose el éster en el intervalo comprendido entre el 2 y el 20% en peso.

9. Una composición según la reivindicación 8, en la que la relación entre alcohol polihídrico y éter de glicol se

encuentra en el intervalo comprendido entre 70:30 y 40:60 y el éster se encuentra en el intervalo comprendido entre 25 el 3 yel 10% en peso.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que también incluye un disolvente volátil.

11. Una composición según la reivindicación 10, en la que el disolvente volátil comprende un alcohol inferior que contiene hasta 5 átomos de carbono, por ejemplo etanol, o una cetona en fase líquida.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que también incluye un agente de anti30 nucleación.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que también incluye señales sensoriales, por ejemplo mentol y aceite de eucalipto.

14. El uso de un sistema de vehículo que comprende un alcohol polihídrico, un éter de glicol que comprende un éter de dietilenglicol y un éster de un ácido graso superior que comprende un éster de alquilo de cadena ramificada de un

ácido carboxílico saturado C12 a C20, teniendo el sistema de vehículo las siguientes concentraciones en porcentajes en peso:

alcohol polihídrico 5 a 70% éter de glicol 20 a 60% éster 2 a 70%

en la preparación de una composición tópica para la administración de un AINE seleccionado de entre diclofenaco, ketorolaco y ketoprofeno a un sitio diana del cuerpo humano o animal, estando la composición en una sola fase a temperaturas ambiente y estando la composición prácticamente libre de agua.

15. Una composición tópica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en un procedimiento para aliviar el dolor o la inflamación mediante su aplicación a un sitio diana del cuerpo humano o animal.

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