Copolímeros de metacrilato para dispositivos médicos.

Un polímero biocompatible que comprende monómeros hidrófobos y monómeros hidrófilos,

en el que el polímero biocompatible tiene una estructura de esqueleto que comprende al menos una agrupación de carbonos terciarios y una estructura de fórmula I, en el que la estructura de Fórmula I es:

-[-Monómero hidrófobo-]m-[-Monómero hidrófilo-]n- Fórmula I en la que el monómero hidrófilo tiene la estructura de Fórmula IV:

en la que R1 es**Fórmula**

y R2 es -OCH2CH2SO3H, -OCH2CH2CH2SO3H, - (-CH2CH2O-) nCH3, -OCH2CH2SO4-NH4+, -NHCH2CH2NHSO3-NH4+, O (CH2CH2O) n-heparina, -O (CH2CH2O) n-ácido hialurónico o -OH, en la que m y n son independientemente números enteros positivos que oscilan de 1 a 100.000, y en la que el monómero hidrófobo es un metacrilato o metacrilato fluorado.

Copolímeros de metacrilato para dispositivos médicos Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a un material polimérico útil para un dispositivo implantable, tal como una prótesis endovascular.

Descripción de los antecedentes Aunque las prótesis endovasculares funcionan bien mecánicamente, siguen los problemas crónicos de reestenosis y, a un menor grado, de trombosis por prótesis endovascular. La terapia farmacológica en forma de una prótesis endovascular de administración de fármaco parece ser un medio factible para abordar estos problemas. Los recubrimientos poliméricos dispuestos sobre la prótesis endovascular sirve para actuar tanto de depósito de fármaco como para controlar la liberación del fármaco. Los productos recubiertos de polímero comercialmente disponibles incluyen prótesis endovasculares fabricadas por Boston Scientific. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 5.869.127; 6.099.563; 6.179.817; y 6.197.051, cedidas a Boston Scientific Corporation, describen diversas composiciones para recubrir dispositivos médicos. Estas composiciones proporcionan a las prótesis endovasculares descritas en este documento una biocompatibilidad potenciada, y opcionalmente incluyen un agente bioactivo. La patente de EE.UU. nº 6.231.590 de Scimed Life Systems, Inc. describe una composición de recubrimiento que incluye un agente bioactivo, un material colagenoso o un recubrimiento colagenoso que opcionalmente contiene o está recubierto con otros agentes bioactivos. Otras composiciones de polímero se describen en los documentos WO 2004/000383, WO 2004/026359, US 2003/208013, WO 2004/009145 y US 2004/117007.

La naturaleza de los polímeros de recubrimiento desempeña una función importante en la definición de las propiedades superficiales de un recubrimiento. Por ejemplo, un material de recubrimiento amorfo de Tg muy baja puede tener comportamiento reológico inaceptable tras la perturbación mecánica tal como ondulación, expansión con globo, etc. Por otra parte, un material de recubrimiento de alta Tg o altamente cristalino introduce fracturas frágiles en las áreas de alta tensión del patrón de prótesis endovascular. Por ejemplo, el metacrilato o los polímeros de metacrilato se han usado parcialmente como materiales de recubrimiento debido a que tienen una estructura de esqueleto terciaria alterna que confiere estabilidad al polímero como resultado de la estabilidad del enlace C-C. Esta estabilidad hace que el polímero sea relativamente impermeable al ataque por radicales libres. Sin embargo, el poli (metacrilato de metilo) (PMMA) , un polímero de metacrilato comúnmente usado, es un material duro (Tg = 85º C a 105º C) con bajo alargamiento (aproximadamente el 4%) . Otro polímero de metacrilato común, el poli (metacrilato de butilo) (PBMA) , es relativamente blando (Tg = 25 - 35º C) , pero también tiene bajo alargamiento. Un recubrimiento formado por una mezcla de PMMA/PBMA, o copolímero de bloques o al azar, sería más blando que un recubrimiento formado por un PMMA puro, pero tendría mejor alargamiento que el PMMA. Además, tanto el PMMA como el PBMA son polímeros hidrófobos. Un recubrimiento formado por tanto polímero como una mezcla de los dos polímeros tendría una captación de agua relativamente baja (aproximadamente el 0, 4%) y sería relativamente impermeable a ciertos fármacos. Una membrana formada por dicho polímero o mezcla de polímeros sería bastante impermeable a fármacos poco solubles en agua tales como paclitaxel, sirolimus y everolimus, etc. Un recubrimiento tal tendría aplicación limitada.

La presente invención trata tales problemas proporcionándose un material polimérico para recubrir dispositivos implantables. Equilibrando los componentes hidrófilos e hidrófobos puede administrarse una variedad de fármacos de un modo controlable.

Sumario de la invención En este documento se proporciona un polímero formado por monómeros hidrófobos y monómeros hidrófilos. El polímero contiene agrupaciones de carbonos terciarios en su esqueleto, por ejemplo, teniendo una estructura de esqueleto de carbono terciaria alterna. Los monómeros hidrófilos confieren permeabilidad del fármaco al polímero y pueden proporcionar propiedades biobeneficiosas adicionales. Por tanto, las propiedades del polímero pueden afinarse variando la relación de monómeros hidrófobos e hidrófilos.

El polímero puede formar un recubrimiento sobre un dispositivo implantable. Alternativamente, el polímero puede mezclarse con uno o varios polímeros biocompatibles tales como otro polímero de metacrilato para formar el recubrimiento. En algunas realizaciones, el polímero o mezcla de polímeros puede usarse para formar el propio dispositivo implantable. El recubrimiento y/o el dispositivo implantable pueden incluir opcionalmente un material biobeneficioso y/o un agente bioactivo.

El dispositivo implantable o recubrimiento pueden incluir opcionalmente un agente bioactivo. Algunos agentes bioactivos a modo de ejemplo son paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de las superóxido dismutasas, 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO) , tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) , 40-O- (3

hidroxi) propil-rapamicina, 40-O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina, ABT-578, clobetasol, profármacos de los mismos, co-fármacos de los mismos y combinaciones de los mismos. El dispositivo implantable puede implantarse en un paciente para tratar o prevenir un trastorno tal como aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusión total crónica, proliferación anastomótica por claudicación para vena e injertos artificiales, obstrucción del conducto biliar, obstrucción de los uréteres, obstrucción tumoral, o combinaciones de los mismos.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es una fotografía de SEM (microscopía electrónica de barrido) de un recubrimiento formado por poli (metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) (PMMA-co-MA) después de la expansión en húmedo. La Figura 2 es una fotografía de SEM de un recubrimiento formado por poli (fluoruro de vinilideno-cohexafluoropropileno) (PVDF-HFP) y matriz de everolimus y un poli (acrilato de etilo-co-ácido acrílico) .

Descripción detallada En este presente documento se proporciona un polímero formado por monómeros hidrófobos y monómeros hidrófilos. El polímero contiene agrupaciones de carbonos terciarios en su esqueleto, por ejemplo, teniendo una estructura de esqueleto de carbono terciaria alterna. Los monómeros hidrófilos confieren permeabilidad del fármaco al polímero y pueden proporcionar propiedades biobeneficiosas adicionales. Por tanto, las propiedades del polímero pueden afinarse variando la relación de monómeros hidrófobos e hidrófilos.

Como se usa en este presente documento, la expresión "agrupación de carbonos terciarios" significa una agrupación de carbonos que tiene tres sustituyentes de carbono unidos a un átomo de carbono, y la valencia restante del átomo de carbono es usada por el átomo de carbono para unirse a otra agrupación química o resto.

El polímero puede formar un recubrimiento sobre un dispositivo implantable. Alternativamente, el polímero puede mezclarse con uno o varios polímeros biocompatibles tales como otro polímero de metacrilato para formar el recubrimiento. En algunas realizaciones, el polímero o mezcla de polímeros puede usarse para formar el propio dispositivo implantable. El recubrimiento y/o el propio dispositivo implantable pueden incluir opcionalmente un material biobeneficioso y/o un agente bioactivo.

El dispositivo implantable o recubrimiento puede incluir opcionalmente un agente bioactivo. Algunos agentes bioactivos a modo de ejemplo son paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de las superóxido dismutasas, 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO) , tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) , 40-O- (3hidroxi) propil-rapamicina, 40-O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina, ABT-578, clobetasol, profármacos de los mismos, co-fármacos de los mismos y combinaciones de los mismos. El dispositivo implantable puede implantarse en un paciente para tratar o prevenir un trastorno tal como aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia,... [Seguir leyendo]

1. Un polímero biocompatible que comprende monómeros hidrófobos y monómeros hidrófilos, en el que el polímero biocompatible tiene una estructura de esqueleto que comprende al menos una agrupación de carbonos terciarios y una estructura de fórmula I, en el que la estructura de Fórmula I es:

-[-Monómero hidrófobo-]m-[-Monómero hidrófilo-]n- Fórmula I

en la que el monómero hidrófilo tiene la estructura de Fórmula IV:

en la que R1 es y R2 es -OCH2CH2SO3H, -OCH2CH2CH2SO3H, - (-CH2CH2O-) nCH3, -OCH2CH2SO4-NH4+, -NHCH2CH2NHSO3-NH4+, O (CH2CH2O) n-heparina, -O (CH2CH2O) n-ácido hialurónico o -OH, en la que m y n son independientemente números enteros positivos que oscilan de 1 a 100.000, y en la que el monómero hidrófobo es un metacrilato o metacrilato fluorado.

2. El polímero biocompatible de la reivindicación 1 que tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) igual o superior a 15º C o superior.

3. El polímero biocompatible de la reivindicación 1 que tiene al menos dos temperaturas de transición vítrea, siendo una temperatura de transición vítrea inferior a 37º C y siendo la otra temperatura de transición vítrea superior a 37º C.

4. Una mezcla de polímeros biocompatibles que comprende un polímero biocompatible de la reivindicación 1 y al menos otro polímero biocompatible.

5. La mezcla de polímeros de la reivindicación 4 que comprende además un material biobeneficioso.

6. La mezcla de polímeros de la reivindicación 5, en la que el material biobeneficioso se acopla al polímero por reacción química.

7. La mezcla de polímeros de la reivindicación 4, en la que el otro polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en poli (ésteramida) , polihidroxialcanoatos (PHA) , poli (3-hidroxialcanoatos) , poli (4-hidroxialcanoatos) , polímeros y copolímeros que comprenden un monómero seleccionado del grupo que consiste en 3hidroxipropanoato, 3-hidroxibutirato, 3-hidroxivalerato, 3-hidroxihexanoato, 3-hidroxiheptanoato, 3-hidroxioctanoato, 4-hidroxibutirato, 4-hidroxivalerato, 4-hidroxihexanoato, 4-hidroxiheptanoato y 4-hidroxioctanoato, polipoliésteres, poli (D, L-lactida) , poli (L-lactida) , poliglicolida, poli (D, L-lactida-co-glicolida) , poli (L-lactida-co-glicolida) , policaprolactona, poli (lactida-co-caprolactona) , poli (glicolida-co-caprolactona) , poli (dioxanona) , poli (ortoésteres) , poli (anhídridos) , poli (carbonatos de tirosina) y derivados de los mismos, poli (éster de tirosina) y derivados de los mismos, poli (iminocarbonato) , poli (ácido glicólico-co-carbonato de trimetileno) , polifosfoéster, polifosfoéster-uretano, poli (aminoácidos) , policianoacrilatos, poli (carbonato de trimetileno) , poli (iminocarbonato) , poliuretanos, polifosfazenos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfa-olefina, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo tales como poli (cloruro de vinilo) , éteres polivinílicos, éter polivinilmetílico, haluros de polivinilideno, poli (fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno) , cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, compuestos aromáticos de polivinilo, poliestireno, ésteres polivinílicos, poli (acetato de vinilo) , copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros de etilenometacrilato de metilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas de ABS, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poli (metacrilato de n-butilo) , poli (metacrilato de sec-butilo) , poli (metacrilato de isobutilo) , poli (metacrilato de terc

butilo) , poli (metacrilato de n-propilo) , poli (metacrilato de isopropilo) , poli (metacrilato de etilo) , poli (metacrilato de metilo) , poliamidas, nailon 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, policarbonatos, polioximetilenos, poliimidas, poliéteres, poli (sebacato de glicerilo) , poli (fumarato de propileno) , resinas epoxídicas, poliuretanos, rayón, triacetato de rayón, acetato de celulosa, butirato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, 5 propionato de celulosa, éteres de celulosa, carboximetilcelulosa, poliéteres, poli (éter-ésteres) , poli (óxido de etilenoco-ácido láctico) (PEO/PLA) , poli (óxidos de alquileno) , poli (óxido de propileno) , poli (oxalatos de alquileno) , polifosfazenos, fosforil-colina, poli (aspirina) , polímeros y copolímeros de monómeros que llevan hidroxilo, HEMA, metacrilato de hidroxipropilo (HPMA) , hidroxipropilmetacrilamida, acrilato de PEG (PEGA) , metacrilato de PEG , 2metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y n-vinilpirrolidona (VP) , monómeros que llevan ácido carboxílico, ácido metacrílico (MA) , ácido acrílico (AA) , alcoximetacrilato, alcoxiacrilato y metacrilato de 3-trimetilsililo (TMSPMA) , poli (estireno-isopreno-estireno) -PEG (SIS-PEG) , poliestireno-PEG, poliisobutileno-PEG, policaprolactona-PEG (PCL-PEG) , PLA-PEG, poli (metacrilato de metilo) -PEG (PMMA-PEG) , polidimetilsiloxano-co-PEG (PDMS-PEG) , tensioactivos PLURONIC™ (poli (óxido de propileno) -co-polietilenglicol) , poli (tetrametilenglicol) , poli (vinilpirrolidona) con funcionalidad hidroxi, glicosaminoglicano (GAG) , derivados de GAG, siliconas, y combinaciones de los mismos.

8. Un dispositivo implantable que tiene un recubrimiento biocompatible sobre el mismo, en el que el recubrimiento biocompatible comprende el polímero biocompatible de la reivindicación 1.

9. El dispositivo implantable de la reivindicación 8 que es una prótesis endovascular de administración de fármaco en la que el recubrimiento comprende además un agente bioactivo.

10. El dispositivo implantable de la reivindicación 9, en el que el agente bioactivo se selecciona del grupo que

consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de óxido nítrico, superóxido dismutasas, miméticos de las superóxido dismutasas, 4-amino-2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO) , tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina.

4. O- (2-hidroxi) etil-rapamicina (everolimus) .

4. O- (3-hidroxi) propil-rapamicina.

4. O-[2- (2-hidroxi) etoxi]etil-rapamicina .

4. O-tetrazol-rapamicina, ABT-578, clobetasol, profármacos de los mismos, co-fármacos de los mismos, y una combinación de los mismos.