COMPUESTOS ANTITUMORALES DE DIHIDROPIRAN-2-ONA.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales. Antecedentes de la invención En 1990, Gunasekera SP y col., comunicaron el aislamiento de una nueva lactona polihidroxilada, (+)discodermólida, de la esponja de aguas profundas del Caribe Discodermia dissoluta (Gunasekera SP y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915 y J. Org. Chem. 1991, 56, 1346). (+)-Discodermólida Se ha descubierto que este compuesto es un potente agente antimitótico (Hung DT y col. Chem. Biol. 1996, 3, 287- 293 y ter Haar E y col. Biochemistry 1996, 35, 243-250), que posee un modo de acción similar al del paclitaxel, un agente anticanceroso clínicamente comprobado (Schiff PB y col. Nature 1979, 277, 665-667). Ambos productos naturales detienen el ciclo celular en la fase M, promueven la formulación de microtúbulos y tienen efectos inhibidores similares contra el carcinoma de cáncer de mama (CI50 de 2,4 nM y 2,1 nM, respectivamente). Por otro lado, se han aislado algunos dipéptidos lineales inusuales que contienen una funcionalidad N-acil enamida de una mixobacteria perteneciente al género Chondromyces (Kunze B y col. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 y Jansen R y col. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089). Específicamente, estos compuestos son crocacinas A, B, C y D y son un grupo de inhibidores del transporte de electrones. Crocacina A; R = Me Crocacina B; R = H Crocacina C 2   Crocacina D Las crocacinas A-D inhiben moderadamente el crecimiento de algunas bacterias Grampositivas y son potentes inhibidores de cultivos de células animales y de diversas levaduras y hongos. La más activa es la crocacina D que mostró una CIM (concentración inhibitoria mínima) de 1,4 ng/ml contra el hongo Saccharomyces cerevisiae y una fuerte toxicidad (CI50 de 0,06 mg/l) contra cultivos celulares de fibroblastos de ratón L929. El cáncer es una causa principal de muerte en animales y en seres humanos. Se han realizado enormes esfuerzos que aún continúan realizándose con objeto de obtener un agente antitumoral activo e inocuo para administrar a pacientes que padecen un cáncer. El problema a resolver por la presente invención es proporcionar compuestos que sean útiles en el tratamiento del cáncer. Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros o estereoisómeros de los mismos en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC(NRa)NRaRb; cada R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; cada R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 y R48 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; cada R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, o R5 y R48 junto con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; cada Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; y cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I o sales, tautómeros o esterisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento, en particular como un medicamento para el tratamiento del cáncer. En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula I o sales, tautómeros o esterisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables en el tratamiento del cáncer o en la preparación de un medicamento, preferentemente para el tratamiento del cáncer. Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos para su uso en estos procedimientos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o sales, tautómeros o esterisómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 3   La presente invención también se refiere al aislamiento de los compuestos de fórmula I de un porífero de la familia Raspailiidae, género Lithoplocamia, especie lithistoides, al proceso para obtenerlos y a la formación de derivados de estos compuestos. Descripción detallada de las realizaciones preferidas La presente invención se refiere compuestos de la fórmula general I como se ha definido anteriormente. En estos compuestos, los sustituyentes pueden seleccionarse de acuerdo con la siguiente guía: Los grupos alquilo pueden ser ramificados o no ramificados y tienen preferentemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Son grupos alquilo incluso más preferidos los que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Se prefieren particularmente los grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, incluyendo terc-butilo, sec-butilo e isobutilo en los compuestos de la presente invención. Otra clase preferida de grupos alquilo tiene de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos alquilo más preferidos de esta clase son heptilo, octilo y nonilo. Lo grupos alquenilo y alquilo preferidos en los compuestos de la presente invención pueden ser ramificados o no ramificados, tienen uno o más engarces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Una clase más preferidas de grupos alquenilo y alquinilo tiene de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Incluso se prefieren más grupos alquenilo y alquinilo que tengan 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Otra clase preferida de grupos alquenilo y alquinilo tiene de 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, aún más preferentemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono; e incluso más preferentemente 7, 8 ó 9 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de un sólo anillo y de anillos múltiples, incluyendo compuestos de anillo múltiple que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos condensados o separados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Preferentemente, los grupos arilo contienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo sustituido o sin sustituir, naftilo sustituido o sin sustituir, bifenilo sustituido o sin sustituir, fenantrilo sustituido o sin sustituir y antrilo sustituido o sin sustituir. Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen de 1 a 3 anillos condensados o separados y de 5 a aproximadamente 18 átomos en el anillo. Preferentemente, grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos contienen de 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, coumarinilo, incluyendo 8-coumarinilo, quinolilo incluyendo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo, triazinilo, cinnolinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridilo. Los grupos heteroalicíclicos en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo,... [Seguir leyendo]

en la que R1 se selecciona entre hidrógeno, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb y NRaC(NRa)NRaRb; cada R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; cada R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 y R48 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir; cada R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, o R5 y R48 junto con el átomo de N y átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; cada Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir; y cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional; o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula II en la que R1, R41, R43 y R48, R5, R6 y R7 son como se han definido en la reivindicación 1, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 y R3 son hidrógeno, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, ORa y OCORa, en los que Ra se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 es hidrógeno o metoxi, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-6, en el los grupos R42, R44, R45, R46 y R47 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que los grupos R42, R44, R45, R46 y R47 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo sustituido o sin sustituir, isopropilo sustituido o sin sustituir y terc-butilo sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 58   9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R42, R44, R45, R46 y R47 son hidrógeno, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos R41, R43 y R48 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que los grupos R41, R43 y R48 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo sustituido o sin sustituir, isopropilo sustituido o sin sustituir y terc-butilo sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 12 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R41 y R43 son metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en el que R48 se selecciona entre isopropilo, terc-butilo, y bencilo, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R5 y R6 son hidrógeno, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir y alquenilo C2-C12 sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquenilo C2-C12 sustituido, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R7 es un grupo alquenilo que está sustituido en una o más posiciones con halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCON(R')2 y OH protegido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2- C12 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C12 sustituido o sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que está presente un enlace adicional en todos los lugares indicados con una línea de puntos, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula 59     o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula 61   o una, tautómero o estereoisómero sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula 62   o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula 63   64     66   67   68   o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula 69   o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una, tautómero o estereoisómero sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula   o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. 39. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 40. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento. 41. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cáncer. 42. Uso de un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 71