Comprimidos poco dosificados con red de polímeros.

Comprimidos poco dosificados obtenidos mediante compresión directa de microgránulos que están constituidos esencialmente por un soporte neutro,

recubierto de una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de principios activos en un medio acuoso, sobre la cual se aplica una capa activa que comprende por lo menos un principio activo.

Comprimidos poco dosificados con red de polímeros.

La presente invención se refiere a comprimidos administrables por vía oral, destinados al suministro de principios activos, y en particular de principios activos poco dosificados, que permiten una liberación modificada de estos principios activos.

Los comprimidos según la invención se obtienen mediante compresión directa de microgránulos constituidos por un soporte neutro sobre el que se aplica una capa polimérica, sobre la que se aplica una capa activa que comprende por lo menos un principio activo.

Así, el principio activo está situado en la capa activa, pero no en la capa polimérica, y esta capa polimérica está intercalada entre el soporte neutro y la capa activa.

La presente invención se refiere asimismo al procedimiento de obtención de dichos comprimidos, así como a la utilización que se puede hacer de los mismos para la administración por vía oral de medicamentos, en particular de medicamentos poco dosificados.

Soporte neutro Se entiende por "soporte neutro" o "núcleo neutro" o también más sencillamente "neutro" unos soportes inertes esféricos o casi esféricos de tamaño comprendido entre 50 !m y 3 mm y preferentemente entre 100 y 1.000 !m tales como los utilizados habitualmente en la industria farmacéutica como soporte de base de principios activos para la constitución de microgránulos, por ejemplo.

En la presente invención, se utilizarán preferentemente como soporte neutro unas microesferas constituidas por sacarosa y por almidón de maíz. Estas microesferas utilizadas rutinariamente en la industria farmacéutica están definidas en la farmacopea europea bajo el término de "sugar spheres", y responden en particular a las especificaciones siguientes: no contener más de 92% de sacarosa, calculado en base a la masa seca, estando la masa restante constituida por almidón de maíz.

Compresión directa El término "compresión directa" se usa para calificar la etapa de un procedimiento de obtención de comprimidos que consiste en comprimir "directamente" la mezcla de excipientes, es decir sin haber hecho sufrir a esta mezcla una transformación previa a la compresión, tal como una transformación de tipo granulación por ejemplo.

Dicho procedimiento de compresión directa es posible sólo si la mezcla a comprimir presenta unas cualidades apropiadas en términos de granulometría, de asentamiento, de flujo, y unas propiedades mecánicas adaptadas. Cuando esta etapa de compresión directa no es factible por las razones citadas anteriormente, se debe recurrir a una etapa previa de granulación por ejemplo, que modifica la textura del sistema granular, y por lo tanto la granulometría y por lo tanto el comportamiento en compresión de la mezcla a comprimir.

La etapa de compresión directa puede comprender la adición de ciertos excipientes que favorecen la etapa de compresión, tales como por ejemplo ciertos lubricantes convencionales.

Microgránulos y excipientes funcionalizados Los microgránulos de la presente invención se refieren a unas unidades galénicas esféricas, constituidas en su centro por un soporte neutro, recubierto de por lo menos una capa polimérica que está a su vez recubierta de por lo menos una capa que contiene el principio activo. Dichos microgránulos están ensamblados en comprimidos de acuerdo con la presente invención mediante compresión directa.

Se hablará de excipiente funcionalizado para designar el soporte neutro recubierto de la capa polimérica después del secado, estando dicha capa polimérica desprovista de principio activo. En efecto, esta asociación particular corresponde a una funcionalización de los excipientes en los que se depositará la capa activa, haciendo estos excipientes propicios para la obtención de un sistema de liberación modificada después de la compresión, de acuerdo con la invención.

Comprimidos poco dosificados En la presente solicitud, se entiende por comprimidos poco dosificados, unos comprimidos cuya carga en principio activo es de baja a muy baja, es decir inferior a 50 mg por comprimido, preferentemente inferior a 25 mg por comprimido, más preferentemente inferior a 10 mg por comprimido. En particular, los comprimidos de acuerdo con la presente invención están adaptados a formulaciones cuyas dosificaciones pueden ser del orden del microgramo, en

la medida en la que el procedimiento de preparación de estos comprimidos descritos a continuación permite trabajar con concentraciones mínimas, garantizando al mismo tiempo la homogeneidad de repartición por unidad de toma.

Desintegrantes Se hablará de desintegrante o también de agente de desintegración para designar una sustancia cuyo papel es acelerar la desintegración de un comprimido, y por lo tanto la dispersión del principio activo en el medio de disolución (medio acuoso o jugos gástricos, por ejemplo) . Estos agentes se utilizan como adyuvantes de las fórmulas de comprimidos para favorecer su disgregación y la liberación del principio activo. En general, son unos agentes extremadamente hidrófilos que tienen frecuentemente la propiedad de hincharse rápidamente en contacto con el agua, provocando la hidratación y/o el hinchamiento y el aumento de volumen la desintegración de los comprimidos que los contienen.

Comprimidos matriciales y comprimidos con red de polímero Se entiende por comprimidos matriciales, unos comprimidos en los que el principio activo se mezcla de manera íntima al polímero. Este tipo de comprimido se utiliza clásicamente para la realización de comprimidos de liberación prolongada, por ejemplo. Esta estrecha asociación es responsable de una modificación del comportamiento del principio activo en el medio de disolución. En efecto, el comportamiento de este último estará muy influenciado por el comportamiento del polímero constitutivo de la matriz en presencia de agua.

Los comprimidos matriciales se obtienen clásicamente o bien mediante simple mezclado de polvos, o bien mediante granulación, con el fin de mejorar las propiedades de la mezcla antes de la compresión. En la presente solicitud, se hablará de comprimidos matriciales para designar estos tipos de comprimidos obtenidos mediante simple mezclado de polvos y de "efecto matricial" para designar un perfil de disolución similar al obtenido a partir de un comprimido matricial clásico.

Los comprimidos de acuerdo con la invención tienen, por el contrario, una estructura multiparticulada puesto que se obtienen mediante compresión directa de microgránulos. Tienen la ventaja de presentar un efecto matricial sin adolecer de los inconvenientes de los comprimidos matriciales clásicos.

Se hablará en la presente solicitud de matriz "in situ" para calificar la red polimérica formada en el seno de los comprimidos de la invención, tras la compresión de los microgránulos, y de "comprimidos con red de polímeros" para calificar los comprimidos de acuerdo con la invención.

Liberación modificada En la presente solicitud, se utilizará el término de liberación modificada para designar un perfil de liberación del principio activo modificado con respecto al que hubiera presentado el principio activo sólo en el medio de disolución. En la presente invención, la modificación del perfil se debe a la utilización de un polímero cuya naturaleza conducirá

o bien a una aceleración de la liberación del principio activo, se hablará entonces de liberación acelerada, o bien a un retraso en la liberación del principio activo, se hablará de liberación retrasada, o bien a una prolongación de la liberación del principio activo, se hablará de liberación prolongada.

El objetivo de la presente invención es ofrecer una nueva composición farmacéutica oral a base de comprimidos que presentan un efecto matricial, es decir un comportamiento en el medio de disolución similar al de los comprimidos matriciales. Dichos comprimidos permiten considerar así una liberación modificada del principio activo en el organismo, o bien una disgregación rápida del comprimido en función de la naturaleza del polímero utilizado, incluso para dosis muy bajas en principios activos.

La presente invención se refiere a unos comprimidos obtenidos mediante compresión directa de microgránulos constituidos por tres partes distintas. Estos microgránulos están constituidos así, desde el centro hacia la periferia por un soporte neutro, preferentemente un núcleo de azúcar y de almidón de maíz, y después... [Seguir leyendo]

1. Comprimidos poco dosificados obtenidos mediante compresión directa de microgránulos que están constituidos esencialmente por un soporte neutro, recubierto de una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de principios activos en un medio acuoso, sobre la cual se aplica una capa activa que comprende por lo menos un principio activo.

2. Comprimidos según la reivindicación 1, caracterizados porque dicha capa polimérica comprende además por lo menos un agente ligante farmacéuticamente aceptable.

3. Comprimidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque la cantidad total de polímero de dicha capa polimérica representa entre 1 y 100% en masa de la masa del soporte neutro, preferentemente entre 1 y 50% en masa de la masa del soporte neutro.

4. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque dicho polímero se selecciona de entre los polímeros de liberación prolongada y los polímeros desintegrantes.

5. Comprimidos según la reivindicación 4, caracterizados porque dichos polímeros desintegrantes se seleccionan de entre los derivados de la polivinilpirrolidona, los derivados del almidón, las sales de calcio y de magnesio, los alginatos y los derivados de la celulosa, así como sus mezclas.

6. Comprimidos según la reivindicación 5, caracterizados porque dichos polímeros desintegrantes se seleccionan de entre la crospovidona, la povidona, la carboximetilcelulosa sódica, la croscarmelosa sódica, la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa poco sustituida, el carboximetilalmidón sódico, el almidón reticulado, así como sus mezclas.

7. Comprimidos según la reivindicación 4, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre unos polímeros de naturaleza hidrófila con propiedades gelificantes, preferentemente de viscosidad superior a 1.000 mPa.s, medida en una disolución acuosa al 2% m/m a 20º C.

8. Comprimidos según la reivindicación 7, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre los polímeros derivados de la celulosa, los polisacáridos naturales o naturales modificados tales como las gomas, los galactomananos, los glucomananos, los succinoglicanos o los escleroglucanos, los carbómeros y los poli (óxido de etileno) , así como sus mezclas.

9. Comprimidos según la reivindicación 8, caracterizados porque dichos polímeros derivados de la celulosa son unos éteres de celulosa de media a fuerte viscosidad, seleccionados de entre la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, y la hidroxipropilmetilcelulosa, así como sus mezclas.

10. Comprimidos según la reivindicación 8, caracterizados porque dichos carbómeros pertenecen al grupo que comprende el Carbopol® 971 P, el Carbopol® 974 P y el Carbopol® 934 P.

11. Comprimidos según la reivindicación 8, caracterizados porque dichas gomas se seleccionan de entre el ácido algínico, los alginatos, el agar-agar, los carragenanos, la goma de algarrobo, la goma guar, la goma adraganta, la goma arábiga, la goma de casia, la goma xantana, la goma karaya, la goma tara, la goma de tragacanto y la goma gelan, así como sus mezclas.

12. Comprimidos según la reivindicación 4, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre los polímeros y copolímeros derivados del ácido metacrílico insolubles en agua, sea cual sea el pH, así como sus mezclas.

13. Comprimidos según la reivindicación 12, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre los cloruros de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de trimetilamonioetilo) .

14. Comprimidos según la reivindicación 4, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre los derivados celulósicos insolubles en agua, así como sus mezclas.

15. Comprimidos según la reivindicación 14, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre la etilcelulosa y el acetato de celulosa, así como sus mezclas.

16. Comprimidos según la reivindicación 4, caracterizados porque dichos polímeros de liberación prolongada se seleccionan de entre los polímeros muco-adhesivos tales como la carboximetilcelulosa sódica, los carbómeros, el alginato de sodio, la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la gelatina, la goma guar, los poli (óxido de etileno) , la dextrina o el quitosano.

17. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque dicha capa polimérica comprende además una cera o uno de sus derivados, un derivado de ácido graso del glicerol, o una mezcla de

éstos.

18. Comprimidos según la reivindicación 17, caracterizados porque la cera se selecciona de entre la cera de abejas

natural o purificada. 5

19. Comprimidos según la reivindicación 17, caracterizados porque el derivado de ácido graso del glicerol se selecciona de entre el glicerol monoestearato, el glicerol monooleato, el glicerol palmitoestearato y las mezclas de glicéridos y de ésteres de ácidos grasos del polietilenglicol tales como los que pertenecen a la familia de los lauroilmacrogolglicéridos.

20. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque dicha capa activa comprende además por lo menos un agente ligante farmacéuticamente aceptable.

21. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque dicho soporte neutro es

una microesfera constituida por sacarosa y por almidón de maíz, de tamaño comprendido entre 50 y 3.000 !m, preferentemente entre 100 y 1.000 !m y más preferentemente aún entre 100 y 500 !m.

22. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque contienen además un lubricante en una cantidad inferior a 5% en masa con respecto a la masa total del comprimido. 20

23. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque están además revestidos por una o varias capas de agentes de revestimiento.

24. Comprimidos según la reivindicación 23, caracterizados porque dichos agentes de revestimiento son unos

agentes de revestimiento gastro-resistentes, seleccionados de entre polímeros derivados del ácido metacrílico, en particular copolímeros del ácido metacrílico, y derivados del polivinilacetato tales como el polivinilacetato ftalato, tales como los ácidos polimetacrílicos, acrilato de etilo, derivados de la celulosa tales como la hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, así como sus mezclas.

25. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizados porque contienen cada uno menos de 50 mg, preferentemente menos de 25 mg, aún más preferentemente menos de 10 mg de principio activo.

26. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizados porque el principio activo se selecciona de entre las hormonas o sus derivados, los principios activos que actúan en el sistema nervioso central, los principios activos que actúan en el sistema cardiovascular, los antibióticos, los antivirales, los analgésicos y los antiinflamatorios.

27. Comprimidos según la reivindicación 26, caracterizados porque dichos principios activos que actúan en el sistema nervioso central se seleccionan de entre los antiepilépticos, los anti-parkinsonianos, los psicoestimulantes, 40 los psicotrópicos, los antidepresivos, los ansiolíticos y los anti-psicóticos.

28. Comprimidos según la reivindicación 26, caracterizados porque dichos principios activos que actúan en el sistema cardiovascular se seleccionan de entre los anti-hipertensores, los anti-trombóticos, los antiagregantes y los hipocolesterolemiantes.

29. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en los que el principio activo está repartido de manera homogénea.

30. Comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizados porque se presentan en forma 50 divisible.

31. Procedimiento de preparación de comprimidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, que comprende las etapas siguientes:

55. humidificar previamente el soporte neutro con la ayuda de una disolución humectante que contiene eventualmente un agente ligante;

- aplicar a continuación el polímero en la superficie del soporte neutro mediante espolvoreado;

60. pulverizar una disolución de montaje que comprende el principio activo y eventualmente un agente ligante, en la superficie de la capa polimérica;

- secar después los microgránulos así obtenidos, y después comprimirlos directamente;

65 -revestir eventualmente el comprimido así obtenido con una o varias capas de agente de revestimiento.

32. Procedimiento de preparación de los comprimidos según la reivindicación 31, caracterizado porque la compresión se lleva a cabo con la ayuda de menos de 5% en masa de lubricante con respecto a la masa total de los comprimidos.

33. Excipiente funcionalizado constituido por un soporte neutro recubierto de una capa polimérica desprovista de principio activo que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de principios activos en medios acuosos.

34. Microgránulo constituido por un soporte neutro recubierto de una capa polimérica que comprende por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable y que permite la liberación modificada de principios activos en medios acuosos, sobre la cual se aplica una capa activa que comprende por lo menos un principio activo.